Pombiliti (cipaglukosidas alfa) är en enzymersättningsterapi för långvarigt bruk som används i kombination med enzymstabilisatorn miglustat för behandling av vuxna med sent debuterande Pompes sjukdom (brist på surt α‐glukosidas [GAA]).

• Livshotande överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll, när återinsättning inte lyckades, se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar.

• Kontraindikation för miglustat.

Behandling bör övervakas av läkare med erfarenhet av att behandla patienter med

Pompes sjukdom eller andra ärftliga metaboliska eller neuromuskulära sjukdomar.

Cipaglukosidas alfa måste användas i kombination med miglustat 65 mg hårda kapslar. På grund av detta ska produktresumén för miglustat 65 mg hårda kapslar konsulteras innan cipaglukosidas alfa ges, med avseende på antal kapslar (baserat på kroppsvikt), doseringstid och fasta.

Dosering

Rekommenderad dos av cipaglukosidas alfa är 20 mg/kg kroppsvikt varannan vecka. Infusionen av cipaglukosidas alfa ska påbörjas 1 timme efter intag av miglustatkapslarna. Om infusionen skulle bli fördröjd ska den inte påbörjas senare än 3 timmar efter intaget av miglustat.

Figur 1. Tidslinje för dos

* Infusionen med cipaglukosidas alfa ska påbörjas 1 timme efter intag av miglustatkapslarna. Om infusionen skulle bli fördröjd ska den inte påbörjas senare än 3 timmar efter intaget av miglustat.

Patientens svar på behandlingen ska rutinmässigt utvärderas baserat på en omfattande utvärdering av alla kliniska sjukdomsmanifestationer. Vid otillräckligt svar eller intolerabla säkerhetsrisker ska utsättning av cipaglukosidas alfa i kombination med miglustatbehandling övervägas, se avsnitt Varningar och försiktighet. Båda läkemedlen ska antingen fortsätta användas eller sättas ut.

Byte från annan enzymersättningsbehandling (ERT)

Om patienten byter från en annan ERT till behandling med cipaglukosidas alfa i kombination med miglustat, kan patienten starta med cipaglukosidas alfa-miglustatbehandling vid nästa schemalagda doseringstillfälle (d.v.s. cirka 2 veckor efter den sista ERT-administreringen).

Patienter som har bytt från en annan ERT till behandling med cipaglukosidas alfa i kombination med miglustat ska rekommenderas att fortsätta med all premedicinering som använts med den tidigare ERT-behandlingen för att minimera infusionsrelaterade reaktioner. Premedicineringen kan modifieras beroende på tolerabilitet, se avsnitt Varningar och försiktighet.

Missad dos

Om infusionen med cipaglukosidas alfa inte kan påbörjas inom 3 timmar efter oral administrering av miglustat, omboka behandlingen med cipaglukosidas alfa och miglustat till minst 24 timmar efter att miglustat tagits. Om både cipaglukosidas alfa och miglustat har missats ska behandling ske så snart som möjligt.

Särskilda populationer

Äldre

Det finns begränsad erfarenhet av användning av cipaglukosidas alfa i kombination med miglustat hos patienter i åldern över 65 år. Ingen dosjustering är nödvändig hos äldre patienter, se avsnitt Farmakokinetik.

Nedsatt njur- och leverfunktion

Säkerhet och effekt för behandling med cipaglukosidas alfa i kombination med miglustat har inte utvärderats hos patienter med nedsatt njur- och/eller leverfunktion. Vid administrering varannan vecka förväntas inte ökad exponering av miglustat i plasma till följd av måttligt eller svårt nedsatt njur- eller leverfunktion märkbart påverka cipaglukosidas alfa-exponeringen och förväntas inte påverka effekten och säkerheten av cipaglukosidas alfa på ett kliniskt betydelsefullt sätt. Ingen dosjustering krävs hos patienter med nedsatt njurfunktion. Säkerheten och effekten för cipaglukosidas alfa hos patienter med nedsatt leverfunktion har inte utvärderats och ingen specifik dosregim kan rekommenderas för dessa patienter.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för behandling med cipaglukosidas alfa i kombination med miglustat hos barn i åldern under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Cipaglukosidas alfa ska administreras som intravenös infusion.

Infusion av dosen på 20 mg/kg ges normalt under 4 timmar om det tolereras. Infusionen ska administreras med stegvis ökande takt. En initial infusionshastighet för cipaglukosidas alfa på 1 mg/kg/timme rekommenderas. Infusionshastigheten kan sedan gradvis ökas med 2 mg/kg/timme ungefär var 30:e minut om inga tecken på infusionsrelaterade reaktioner föreligger, tills en högsta infusionshastighet på 7 mg/kg/timme har uppnåtts. Infusionshastigheten ska anpassas efter erfarenheter från patientens tidigare infusioner. Infusionshastigheten kan sänkas eller infusionen avbrytas tillfälligt i händelse av lindriga till måttliga infusionsrelaterade reaktioner. I händelse av svåra allergiska reaktioner, anafylaxi, allvarliga eller svåra infusionsrelaterade reaktioner, ska administreringen omedelbart avbrytas och lämplig medicinsk behandling sättas in, se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet.

Infusion i hemmet

Infusion av cipaglukosidas alfa i hemmet kan övervägas för patienter som tolererar sina infusioner väl och inte har anamnes på måttliga eller svåra infusionsrelaterade reaktioner under några månader. Beslutet att låta en patient gå över till infusioner i hemmet ska fattas efter utvärdering och på rekommendation av den behandlande läkaren. En patients underliggande komorbiditeter och förmåga att följa kraven för infusion i hemmet måste beaktas vid bedömningen av patientens lämplighet för heminfusioner. Följande kriterier ska övervägas:

• Patienten får inte ha något pågående tillstånd som, enligt läkarens åsikt, kan påverka patientens förmåga att tolerera infusionen.

• Patienten anses vara medicinskt stabil. En omfattande utvärdering måste göras innan infusion i hemmet påbörjas.

• Patienten måste under några månader ha fått infusioner med cipaglukosidas alfa under övervakning av läkare med specialistkunskaper i behandling av Pompes sjukdom, antingen på sjukhus eller inom annan lämplig öppenvård. Dokumenterade väl tolererade infusioner är en förutsättning för insättning av heminfusioner.

• Patienten måste vara villig och kapabel att följa procedurerna för infusion i hemmet.

• Infrastruktur, resurser och procedurer för infusion i hemmet, inklusive utbildning, måste vara etablerade och tillgängliga för hälso- och sjukvårdspersonalen. Hälso- och sjukvårdspersonal ska alltid finnas tillgänglig under heminfusionen och under en angiven tid efter infusionen, beroende på patientens tolerans innan heminfusioner påbörjas.

Om patienten får biverkningar under infusionen i hemmet ska infusionsprocessen omedelbart avbrytas och lämplig medicinsk behandling sättas in (se avsnitt Varningar och försiktighet). Efterföljande infusioner kan behöva ske på sjukhus eller i lämplig instans inom öppenvården tills ingen sådan biverkning förekommer. Dos och infusionshastighet får inte ändras utan konsultation med ansvarig läkare.

Den rekonstituerade lösningen före spädning är en klar till opalskimrande, färglös till svagt gul lösning. Anvisningar om beredning och spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Anafylaxi och infusionsrelaterade reaktioner

Allvarlig anafylaxi och infusionsrelaterade reaktioner har förekommit hos vissa patienter under infusion och efter infusion med cipaglukosidas alfa, se avsnitt Biverkningar. Premedicinering med peroralt antihistamin, antipyretika och/eller kortikosteroider kan administreras vid tecken och symtom relaterade till infusionsrelaterade reaktioner som förekommit vid tidigare ERT-behandling. Minskning av infusionshastigheten, tillfälligt avbrott av infusionen, symtomatisk behandling med oralt antihistamin eller antipyretika, samt lämpliga återupplivningsåtgärder ska övervägas för att hantera allvarliga infusionsrelaterade reaktioner. Lindriga till måttliga och övergående infusionsrelaterade reaktioner kan hanteras adekvat genom sänkt infusionshastighet eller avbruten infusion. Medicinsk behandling eller utsättning av cipaglukosidas alfa krävs inte alltid.

Om anafylaxi eller svåra allergiska reaktioner inträffar ska infusionen omedelbart avbrytas och lämplig medicinsk behandling sättas in. De aktuella medicinska standarderna för akut behandling av anafylaktiska reaktioner ska iakttas och utrustning för hjärt-lungräddning ska finnas lätt tillgänglig. Riskerna och fördelarna med att åter administrera cipaglukosidas alfa efter anafylaxi eller allvarlig allergisk reaktion ska noggrant övervägas och lämpliga återupplivningsåtgärder göras tillgängliga om beslutet är att återigen administrera läkemedlet. Om en patient drabbas av anafylaxi eller allvarliga allergiska reaktioner vid infusion i hemmet, och om patienten fortsätter med behandlingen, måste efterföljande infusioner ske i en klinisk miljö som är utrustad för att hantera sådana medicinska nödsituationer.

Risk för akut kardiorespiratorisk svikt hos känsliga patienter

Patienter med akut underliggande luftvägssjukdom eller nedsatt hjärt- och/eller andningsfunktion kan löpa risk för allvarlig försämring av den nedsatta hjärt- eller andningsfunktionen under infusionerna. Lämpligt medicinskt stöd och övervakningsåtgärder ska finnas lätt tillgängliga under infusion av cipaglukosidas alfa.

Immunkomplexrelaterade reaktioner

Immunkomplexrelaterade reaktioner, såsom svåra hudreaktioner och nefrotiskt syndrom, har rapporterats med andra ERT-behandlingar hos patienter som hade höga IgG-antikroppstitrar. En potentiell klasseffekt kan inte uteslutas. Patienter ska övervakas avseende kliniska tecken och symtom på systemiska immunkomplexrelaterade reaktioner medan de får cipaglukosidas alfa tillsammans med miglustat. Om immunkomplexrelaterade reaktioner inträffar ska avbrytande av administreringen av cipaglukosidas alfa övervägas och lämplig medicinsk behandling sättas in. Riskerna och fördelarna med förnyad administrering av cipaglukosidas alfa efter en immunkomplexrelaterad reaktion ska omprövas för varje enskild patient.

Natrium

Detta läkemedel innehåller 10,5 mg natrium per injektionsflaska, motsvarande 0,52 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).

Inga interaktionsstudier har utförts avseende användning av cipaglukosidas alfa eller cipaglukosidas alfa i kombination med miglustat. Eftersom cipaglukosidas alfa är ett rekombinant humant protein är det osannolikt att det kan leda till cytokrom P450- eller P-gP-medierade interaktioner med andra läkemedel.

Preventivmedel för kvinnor

Tillförlitliga preventivmetoder måste användas av fertila kvinnor under behandling med cipaglukosidas alfa i kombination med miglustat och i 4 veckor efter avslutad behandling, se avsnitt Prekliniska uppgifter. Läkemedlet rekommenderas inte till fertila kvinnor som inte använder en tillförlitlig preventivmetod.

Graviditet

Det finns inga kliniska data från användning av cipaglukosidas alfa i kombination med miglustat i gravida kvinnor. Cipaglukosidas alfa ensamt har inte visat reproduktionstoxikologiska effekter. Djurstudier med miglustat ensamt samt med cipaglukosidas alfa och miglustat har visat reproduktionstoxikologiska effekter, se avsnitt Prekliniska uppgifter. Behandling med cipaglukosidas alfa kombinerat med miglustat rekommenderas inte under graviditet.

Det är okänt om cipaglukosidas alfa och miglustat utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska djurdata har visat att cipaglukosidas alfa utsöndras i mjölk (angående detaljer se avsnitt Prekliniska uppgifter). En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med cipaglukosidas alfa i kombination med miglustat efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Det finns inga kliniska data om effekterna av cipaglukosidas alfa på fertiliteten.

Prekliniska studier visade inga signifikanta skadliga effekter av cipaglukosidas alfa, se avsnitt Prekliniska uppgifter.

Cipaglukosidas alfa har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner eftersom yrsel, hypotoni och somnolens har rapporterats som biverkningar. Försiktighet krävs vid framförande av fordon eller användning av verktyg eller maskiner efter behandling med cipaglukosidas alfa.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste rapporterade biverkningarna som endast kunde tillskrivas cipaglukosidas alfa var frossa (4,0 %), yrsel (2,6 %), värmevallningar (2,0 %), somnolens (2,0 %), obehag i bröstet (1,3 %), hosta (1,3 %), svullnad vid infusionsstället (1,3 %) och smärta vid infusionsstället (1,3 %).

Rapporterade allvarliga biverkningar som endast kunde tillskrivas cipaglukosidas alfa var urtikaria (2,0 %), anafylaxi (1,3 %), pyrexi (0,7 %), presynkope (0,7 %), dyspné (0,7 %), faryngealt ödem (0,7 %), väsande andning (0,7 %) och hypotoni (0,7 %).

Tabell över biverkningar

Bedömningen av biverkningar baserades på information om patienter som behandlats med cipaglukosidas alfa i kombination med miglustat från den sammanslagna säkerhetsanalysen av de tre kliniska studierna. Den totala genomsnittliga exponeringstiden var 17,2 månader.

Biverkningar i de kliniska studierna anges i tabell 1 indelade efter MedDRA:s klassificering av organsystem. Motsvarande frekvenskategorier definieras enligt följande: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100) sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 1: Sammanfattning av biverkningar i kliniska studier hos patienter behandlade med cipaglukosidas alfa

Organsystemklass	Frekvens	Biverkning (föredragen term)
Immunsystemet	Vanliga	Anafylaktiska reaktioner‡1
	Mindre vanliga	Överkänslighet
Centrala och perifera nervsystemet	Mycket vanliga	Huvudvärk
	Vanliga	Yrsel*, tremor, somnolens*, dysgeusi
	Mindre vanliga	Balansstörning, brännande känsla*, migrän4, parestesi*, presynkope*
Hjärtat	Vanliga	Takykardi6
Blodkärl	Vanliga	Värmevallningar*
	Mindre vanliga	Hypotoni, blekhet
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Vanliga	Dyspné, hosta*
	Mindre vanliga	Astma, orofaryngealt obehag*, farynxödem*, väsande andning*
Magtarmkanalen	Vanliga	Diarré, illamående, buksmärta7, flatulens, utspänd buk, kräkningar
	Mindre vanliga	Dyspepsi*, esofagussmärta*, esofagusspasm, oralt obehag*, oral smärta, svullen tunga*
Hud och subkutan vävnad	Vanliga	Urtikaria3, utslag2, klåda, hyperhidros
	Mindre vanliga	Missfärgning av huden, hudödem*
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Vanliga	Muskelspasmer, myalgi, muskelsvaghet
	Mindre vanliga	Artralgi, flanksmärta, muskeltrötthet, muskuloskeletal stelhet
Allmänna symtom och symtom vid administreringsstället	Vanliga	Trötthet, pyrexi, frossa, obehag/smärta i bröstkorgen*, svullnad på infusionsstället*, smärta*
	Mindre vanliga	Asteni, ansiktssmärta, smärta vid infusionsstället*, sjukdomskänsla*, icke-kardiell bröstsmärta, perifer svullnad
Undersökningar	Vanliga	Förhöjt blodtryck5
	Mindre vanliga	Fluktuerande kroppstemperatur*, minskat antal lymfocyter
Skador, förgiftningar och behandlingskomplikationer	Mindre vanliga	Hudabrasion*

* Rapporterat endast för cipaglukosidas alfa.

‡ Se nedan ”Infusionsrelaterade reaktioner”.

¹ Anafylaxi, anafylaktisk reaktion och anafylaktoid reaktion ingår i begreppet anafylaxi.

² Utslag, erytematösa utslag och makulära utslag ingår i begreppet utslag.

³ Urtikaria, urtikariautslag och mekanisk urtikaria ingår i begreppet urtikaria.

⁴ Migrän och migrän med aura ingår i begreppet migrän.

⁵ Hypertoni och förhöjt blodtryck ingår i begreppet förhöjt blodtryck.

⁶ Takykardi och sinustakykardi ingår i begreppet takykardi.

⁷ Buksmärta, övre buksmärta och nedre buksmärta ingår i begreppet buksmärta.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Infusionsrelaterade reaktioner

Följande infusionsrelaterade reaktioner rapporterades i fas 3-studien under infusionen av cipaglukosidas alfa eller inom 2 timmar efter avslutad infusion: utspänd buk, frossa, pyrexi, yrsel, dysgeusi, dyspné, klåda, utslag och värmevallningar.

I fas 3-studien fick 0,7 % av patienterna en allvarlig biverkning med anafylaxi (kännetecknad av generaliserad pruritus, dyspné och hypotoni) när de fick cipaglukosidas alfa och miglustat. Av patienterna som fick cipaglukosidas alfa och miglustat avbröt 1,3 % behandlingen på grund av infusionsrelaterade reaktioner (anafylaxi och frossa). De flesta infusionsrelaterade reaktioner var lindriga eller måttliga i svårighetsgrad och övergående till sin natur.

Immunogenicitet

I fas 3-studien ökade andelen ERT-naiva patienter behandlade med cipaglukosidas alfa med positivitet för specifika antikroppar mot rhGAA och detekterbara titrar, från 0 % vid baslinjen till 87,5 % vid det sista studiebesöket. Andelen ERT-behandlade patienter med positivitet för specifika antikroppar mot rhGAA och detekterbara titrar förblev stabil för patienter som behandlades med cipaglukosidas alfa (83,1 % vid baslinjen till 74,1 % vid det sista studiebesöket).

Majoriteten av ERT-behandlade och ERT-naiva patienter behandlade med cipaglukosidas alfa var positiva för neutraliserande antikroppar (Nabs) efter behandling. Incidensen av Nabs med enzymaktivitetshämning var likartad hos patienter som behandlades med cipaglukosidas alfa eller alglukosidas alfa.

Patienter som fick en infusionsrelaterad reaktion efter behandling testades för IgE (immunglobulin E) mot rhGAA efter den infusionsrelaterad reaktionen. Det fanns inget tydligt samband mellan förekomst av infusionsrelaterade reaktioner och förekomst av IgE mot rhGAA eller totalt antal rhGAA-antikroppar.

Totalt sett fanns det inget uppenbart samband mellan immunogenicitet och säkerhet, farmakokinetik eller farmakodynamiska effekter. Patienterna ska dock övervakas med avseende på tecken och symtom på systemiska immunkomplexrelaterade reaktioner, se avsnitt Varningar och försiktighet.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Inga doser av cipaglukosidas alfa över 20 mg/kg kroppsvikt har studerats och inga erfarenheter med oavsiktlig överdosering har observerats som kan ligga till grund för hantering av överdosering. För hantering av biverkningar, se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar.

Verkningsmekanism

Pompes sjukdom orsakas av brist på surt alfa-glukosidas (GAA) som bryter ned glykogen till glukos i lysosomen. Cipaglukosidas alfa är avsett att ersätta det obefintliga eller försämrade endogena enzymet.

Cipaglukosidas alfa stabiliseras genom miglustat som minimerar förlusten av enzymaktivitet i blodet under infusionen av detta hydrolytiska glykogenspecifika enzym berikat med bis‐M6P N‑glykaner för katjonoberoende bindning till mannos‑6‑fosfatreceptorn (CI‐MPR) med hög affinitet. Efter bindning internaliseras det i lysosomen där det genomgår proteolytisk klyvning och N‑glykantrimning som båda krävs för att producera den mest mogna och aktiva formen av surt α‐glukosidas (GAA). Cipaglukosidas alfa utövar därefter enzymatisk aktivitet genom klyvning av glykogen och reducering av intramuskulärt glykogen samt förbättring av vävnadsskador.

Klinisk effekt och säkerhet

En 52 veckor lång, randomiserad, dubbelblind, aktivt kontrollerad, internationell, multicenter-, klinisk fas 3-studie utfördes på vuxna patienter (≥ 18 år) som diagnostiserats med Pompes sjukdom. Deltagarna randomiserades i förhållandet 2:1 till att få 20 mg/kg cipaglukosidas alfa i kombination med 195 mg eller 260 mg miglustat baserat på patientens vikt, eller 20 mg/kg alglukosidas alfa i kombination med placebo varannan vecka i 52 veckor. Effektpopulationen omfattade totalt 122 deltagare av vilka 95  tidigare hade fått ERT-behandling med alglukosidas alfa (ERT-erfarna) och 27 aldrig hade fått ERT-behandling (ERT-naiva).

Demografi, 6 minuters gångsträcka (6MWD) vid baslinjen och procent förväntad forcerad vitalkapacitet (FVC) i sittande var generellt lika i de två behandlingsgrupperna, se tabell 2. Mer än två tredjedelar (67 %) av de ERT-erfarna patienterna hade fått ERT-behandling i mer än 5 år innan de gick med i fas 3-studien (medelvärde 7,4 år).

Tabell 2: Deltagarnas demografi och baslinjeegenskaper

Baslinjeegenskaper	Cipaglukosidas alfa i kombination med miglustat n = 85	Alglukosidas alfa i kombination med placebo n = 37
Ålder vid informerat samtycke (år), medelvärde (SD)	47,6 (13,3)	45,4 (13,4)
Manligt kön, (n %)	36 (42,4)	19 (51,4)
Vikt (kg), medelvärde (SD)	72,8 (14,7)	79,4 (25,0)
ERT-erfarna, n, (%)	65 (76,5)	30 (81,1)
Ålder vid första ERT-dosen (år), medelvärde (SD)	40,8 (12,7)	38,7 (15,1)
6MWD (m), medelvärde (SD)	357,9 (111,8)	351,0 (121,3)
Sittande % FVC, medel (SD)	70,7 (19,6)	69,7 (21,5)

6MWD: 6 minuters gångsträcka; ERT: enzymersättningsbehandling; FVC: procent förväntad forcerad vitalkapacitet i sittande; SD: standardavvikelse

Viktiga resultatmått för effekt inkluderade bedömning av 6MWD (primärt resultatmått) och procentuell förväntad FVC i sittande ställning. Viktiga farmakodynamiska resultatmått inkluderade kreatinkinas (CK) i serum och glukostetrasackarider (Hex‐4) i urin.

Motorisk funktion

6 minuters gångsträcka (6MWD) vid 52 veckor

Alla deltagare (ERT-erfarna och ERT-naiva) som behandlades med cipaglukosidas alfa i kombination med miglustat hade en genomsnittlig förbättring av gångsträckan från baslinjen på 20,0 meter jämfört med dem som behandlades med alglukosidas alfa-placebo som hade ett genomsnitt på 8,3 meter, vilket tyder på en behandlingseffekt för cipaglukosidas alfa i kombination med miglustat på 11,7 meter (95 % KI [‑1,0; 24,4]; p = 0,07) (tabell 3).

De ERT-erfarna deltagarna som behandlades med cipaglukosidas alfa i kombination med miglustat (n = 65) hade en genomsnittlig förbättring av gångsträckan från baslinjen på 15,9 meter jämfört med ett genomsnitt på 1,0 meter för alglukosidas alfa i kombination med placebo (n = 30), vilket tyder på en behandlingseffekt för cipaglukosidas alfa/miglustat på 14,9 meter (95 % KI [1,2; 28,6]).

De ERT-naiva deltagarna som behandlades med cipaglukosidas alfa i kombination med miglustat (n = 20) hade en genomsnittlig förbättring av gångsträckan från baslinjen på 28,5 meter jämfört med 52,7 meter för alglukosidas alfa i kombination med placebo (n = 7º), vilket tyder på en behandlingseffekt för cipaglukosidas alfa/miglustat på ‑24,2 meter (95 % KI [‑60,0; 11,7]).

Tabell 3: Sammanfattning av 6MWD hos alla deltagare vid 52 veckor

6MWD (meter)	Cipaglukosidas alfa i kombination med miglustat	Alglukosidas alfa i kombination med placebo
Baslinje n Medelvärde (SD) Median	n = 85 357,9 (111,8) 359,5	n = 37 351,0 (121,3) 365,5
Förändring från baslinjen vid vecka 52 n Medelvärde (SD) (95 % KI)	n = 85 20,0 (3,5) (13,1, 26,9)	n = 37 8,3 (5,3) (‑2,2, 18,8)
Förändring till vecka 52 Skillnad i medelvärden (SE) (95 % KI) 2-sidigt p-värde	11,7 (6,4) (‑1.0, 24,4) p = 0,07*

KI: konfidensintervall; SD: standardavvikelse; SE: standardfel

Rapporterade data baserade på blandad modell för analys av upprepade mätningar (MMRM) med faktisk tidpunkt för bedömningar (ITT-OBS-population) med uteslutning av avvikande värde i ITT-populationen.

* Primärt resultatmått uppnådde inte överlägsenhet.

Lungfunktion

Procent förväntad FVC i sittande vid 52 veckor

Alla deltagare (ERT-erfarna och ERT-naiva) som behandlades med cipaglukosidas alfa i kombination med miglustat uppvisade en genomsnittlig förändring av FVC från baslinjen på ‑1,4 % jämfört med ‑3,7 % för patienter som behandlades med alglukosidas alfa‐placebo, vilket tyder på en behandlingseffekt för cipaglukosidas alfa‐miglustat på 2,3 % (95 % KI [0,2; 4,4]) (tabell 4).

De ERT-erfarna deltagarna som behandlades med cipaglukosidas alfa i kombination med miglustat (n = 65) uppvisade en genomsnittlig förändring av FVC från baslinjen på ‑0,2 % jämfört med ‑3,8 % för patienter som behandlades med alglukosidas alfa i kombination med placebo (n = 30), vilket tyder på en behandlingseffekt för cipaglukosidas alfa‐miglustat på 3,6 % (95 % KI [1,3; 5,9]).

De ERT-naiva deltagarna som behandlades med cipaglukosidas alfa i kombination med miglustat (n = 20) uppvisade en genomsnittlig förändring av FVC från baslinjen på ‑5,2 % jämfört med ‑2,4 % för patienter som behandlades med alglukosidas alfa-placebo (n = 7), vilket tyder på liknande grad av minskning med en skillnad på ‑2,8 % 95 % KI (‑7,8; 2,3).

Tabell 4: Sammanfattning av procent förväntad FVC i sittande hos alla deltagare vid 52 veckor

Procent förväntad FVC i sittande	Cipaglukosidas alfa i kombination med miglustat	Alglukosidas alfa i kombination med placebo
Baslinje n Medelvärde (SD) Median	n = 85 70,7 (19,6) 70,0	n = 37 69,7 (21,5) 71,0
Förändring i förhållande till baslinjen vid vecka 52 n Medelvärde (SD) (95 % KI)	n = 85 ‑1,4 (0,6) (‑2,5, ‑0,3)	n = 37 ‑3,7 (0,9) (‑5,4, ‑2,0)
Förändring till vecka 52 Skillnad i medelvärden (SE) (95 % KI)	2,3 (1,1) (0,2, 4,4)

KI: konfidensintervall; SD: standardavvikelse; SE: standardfel

Rapporterade data baserade på blandad modell för analys av upprepade mätningar (MMRM) med faktisk tidpunkt för bedömningar (ITT-OBS-population) med uteslutning av avvikande värde i ITT-populationen.

Sekundära resultatmått

De observerade effekterna för de sekundära resultatmåtten stödde slutsatserna som drogs av 6MWD och % förväntad FVC i sittande ställning.

Deltagare som behandlades med cipaglukosidas alfa 20 mg/kg i kombination med enzymstabilisatorn miglustat varannan vecka uppvisade en genomsnittlig minskning på ‑22,4 % i CK jämfört med en genomsnittlig ökning på +15,6 % hos deltagare behandlade med alglukosidas alfa och placebo samt en genomsnittlig minskning på ‑31,5 % för Hex‐4 jämfört med en genomsnittlig ökning på +11,0 % för patienter som behandlades med alglukosidas alfa och placebo efter 52 veckor.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för cipaglukosidas alfa för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av glykogeninlagringssjukdom typ II (Pompes sjukdom) (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Absorption

Cipaglukosidas alfa utvärderades med och utan miglustat hos 11 ERT-erfarna öppenvårdspatienter med sent debuterad Pompes sjukdom (LOPD), varvid maximala koncentrationer nåddes ungefär vid slutet av den 4 timmar långa intravenösa infusionen och minskade bifasiskt till 24 timmar från infusionsstarten.

Tabell 5: Farmakokinetisk sammanfattning vid klinisk dos

PK-parameter	Cipaglukosidas alfa 20 mg/kg i kombination med miglustat 260 mg	Cipaglukosidas alfa20 mg/kg
Cmax (mikrogram/ml)	345 (18,5)	325 (13,5)
AUC0‑ ∞ (mikrogram*tim/ml)	1 812 (20,8)	1 410 (15,9)

AUC0‐∞ = area under kurvan från tidpunkt 0 till oändlighet; Cmax = maximal observerad plasmakoncentration

Distribution

Cipaglukosidas alfa förväntas inte binda till plasmaproteiner. Den genomsnittliga distributionsvolymen för cipaglukosidas alfa varierade från 2,0 l till 4,7 l. Halveringstiden för distributionen ökade med 48 % efter användning av både cipaglukosidas alfa och miglustat. På motsvarande sätt minskade plasmaclearance med 27 %.

Efter administrering av en engångsdos miglustat 260 mg i kombination med cipaglukosidas alfa 20 mg/kg hos fastande vuxna med Pompes sjukdom i en fas 1/2-studie, ökade partiellt AUC_tmax-24h (tid för maximal koncentration vid infusionens slut till 24 timmar efter infusionens början) för totalt surt α‐glukosidas(GAA)-protein med 44 % jämfört med för enbart cipaglukosidas alfa 20 mg/kg.

Cipaglukosidas alfa passerar inte blod-hjärnbarriären.

Eliminering

Cipaglukosidas alfa elimineras huvudsakligen i levern genom proteolytisk hydrolys. Den genomsnittliga terminala halveringstiden för eliminering av cipaglukosidas alfa varierade från 1,6 till 2,6 timmar.

Särskilda populationer

Kön, äldre och ras/etnicitet

Baserat på en poolad populationsfarmakokinetisk analys hade kön, ålder (18 till 74 år) och ras/etnicitet ingen kliniskt betydelsefull effekt på exponeringen för cipaglukosidas alfa i kombination med miglustat. Av det totala antalet patienter som behandlades med cipaglukosidas alfa i kombination med miglustat i kliniska studier för LOPD var 17 patienter (11 %) 65 till 74 år och ingen var 75 år eller äldre.

Nedsatt leverfunktion

Farmakokinetiken för cipaglukosidas alfa i kombination med miglustatbehandling har inte utvärderats hos patienter med nedsatt leverfunktion.

Nedsatt njurfunktion

Inga studier med cipaglukosidas alfa i kombination med miglustatbehandling har utförts på patienter med nedsatt njurfunktion. Dispositionen av cipaglukosidas alfa förväntas inte påverkas av nedsatt njurfunktion.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid engångsdoser och upprepade doser, gentoxicitet, karcinogenicitet och mutagenicitet för cipaglukosidas alfa visade inte några särskilda risker för människa.

Reproduktion och utveckling

Behandling med cipaglukosidas alfa i kombination med miglustat hade ingen effekt på spermatogenesen hos råttor.

I en segment II-studie av embryofetal utveckling observerades inga negativa fynd hos dräktiga råttor eller deras avkomma upp till en exponeringsmarginal på 15,5 gånger respektive 3,4 gånger för cipaglukosidas alfa och miglustat baserat på plasmaexponeringen (AUC). Hos kaniner var dock effekter hos modern, såsom minskat födointag och sämre viktökning, uppenbara både i gruppen som fick enbart miglustat (25 mg/kg) och i kombinationsgruppen (cipaglukosidas alfa 175 mg/kg plus oralt miglustat 25 mg/kg). Kardiovaskulära missbildningar och variationer var inte förhöjda i grupperna som fick cipaglukosidas alfa utan miglustat vid jämförelse med kontrollgrupperna. Dessa resultat tyder på att kombinationen av cipaglukosidas alfa och miglustat resulterade i ökade kardiovaskulära missbildningar (truncus arteriosus communis, ventrikelseptumdefekt och dilaterad aortabåge) hos kaniner vid 8,8-faldig respektive 4,8-faldig dos, MRHD (baserat på mg/kg) eller 12,1-faldig respektive 2,6-faldig dos, baserat på plasma-AUC efter en enda exponering, eller 84 respektive 18,5 baserat på kumulativ exponering för matchande doseringsregimer för människa och djur.

I en segment III-studie av pre- och postnatal utveckling hos råtta administrerades cipaglukosidas alfa enbart eller i kombination med miglustat till dräktiga honor. Dödlighet hos moder och ungar noterades med kombinationen cipaglukosidas alfa och miglustat och dödligheten bland ungar ökade också med enbart cipaglukosidas alfa. Någon nivå för ingen observerad effekt (NOAEL) fastställdes inte för kombinationen vid exponeringsmarginaler på upp till 15,5 gånger respektive 3,4 gånger för cipaglukosidas alfa och miglustat baserat på plasmaexponering (AUC). Utvärdering av mjölk hos råttor i gruppen som fick kombinationsbehandling visade utsöndring av miglustat och cipaglukosidas alfa i råttmjölk. Tre timmar efter dosen var kvoten mellan cipaglukosidas alfa i råttmjölk och plasma 0,038.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En injektionsflaska innehåller 105 mg cipaglukosidas alfa.

Efter beredning av varje injektionsflaska (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering) innehåller den koncentrerade lösningen 15 mg cipaglukosidas alfa* per ml.

*Humant surt α‐glukosidas med bis‐fosforylerade N‐glykaner (bis‐M6P) produceras i äggstocksceller från kinesisk hamster (CHO) med rekombinant DNA-teknik.

Hjälpämne med känd effekt

Varje injektionsflaska innehåller 10,5 mg natrium.

Förteckning över hjälpämnen

Natriumcitratdihydrat (E331)

Citronsyramonohydrat (E330)

Mannitol (E421)

Polysorbat 80 (E433)

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Hållbarhet

Oöppnad behållare

3 år

Rekonstituerat läkemedel

Efter beredning har kemisk, fysikalisk och mikrobiologisk stabilitet visats i 24 timmar vid 2 °C till 8 °C.

Ur mikrobiologisk synvinkel bör det rekonstituerade läkemedlet användas omedelbart. Om det inte används för spädning omedelbart ansvarar användaren för förvaringstider och förvaringsförhållanden före spädning, som normalt inte ska överstiga 24 timmar vid 2 °C till 8 °C.

Utspädd produkt

Efter rekonstitution och spädning har kemisk, fysikalisk och mikrobiologisk stabilitet visats mellan 0,5 mg/ml och 4 mg/ml i 24 timmar vid 2 °C till 8 °C följt av 6 timmar vid rumstemperatur (upp till 25 °C), för användning vid infusion.

Användning av aseptiska tekniker

Ur mikrobiologisk synvinkel bör läkemedlet användas omedelbart. Om det inte används omedelbart ansvarar användaren för förvaringstider och förvaringsförhållanden efter öppnandet, vilka normalt inte ska överstiga 24 timmar vid 2 °C till 8 °C, följt av 6 timmar vid rumstemperatur (upp till 25 °C), för användning vid infusion.

Den rekonstituerade injektionsflaskan eller den utspädda cipaglukosidas alfa-lösningen i infusionspåsen får inte frysas.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C‑8 °C).

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion

Förberedelse före infusion

Använd aseptisk teknik.

Varje injektionsflaska med Pombiliti är endast avsedd för engångsbruk.

Beräkning av dosen

Bestäm antalet injektionsflaskor med Pombiliti som ska rekonstitueras baserat på patientens kroppsvikt.

1. Patientens kroppsvikt (kg) x dos (mg/kg) = Patientdos (mg)

2. Patientens dos (i mg) delat med 105 (mg per injektionsflaska) = Antal injektionsflaskor att bereda

   • Om antalet injektionsflaskor inkluderar decimaler, avrunda uppåt till nästa heltal.

Exempel: Patienten väger 65 kg och dosen är 20 mg/kg

• Patientdos (mg): 65 kg x 20 mg/kg = 1 300 mg total dos

• Antal injektionsflaskor att bereda: 1 300 delat med 105 mg per injektionsflaska = 12,38 injektionsflaskor och avrunda uppåt till 13 injektionsflaskor.

• Dra upp 7,0 ml från var och en av de första 12 injektionsflaskorna;

  0,38 injektionsflaska x 7,0 ml = 2,66 ml avrundat till 2,7 ml från den 13:e injektionsflaskan.

Produkter som behövs för rekonstitution och spädning

• Pombiliti 105 mg injektionsflaskor

• Sterilt vatten för injektionsvätskor, med rumstemperatur 20 °C till 25 °C

• Natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning med rumstemperatur 20 °C till 25 °C

Anmärkning: Välj påsstorlek baserat på patientens kroppsvikt.

• En nål med en diameter på 18 gauge eller mindre

Åtgärder före rekonstitution

• Injektionsflaskor med Pombiliti ska tas ut ur kylskåpet (2 °C till 8 °C) och få uppnå rumstemperatur (d.v.s. cirka 30 minuter vid 20 °C till 25 °C).

• Använd inte läkemedlet om det frystorkade pulvret är missfärgat, om förslutningen är skadad eller om knappen på förseglingen är borttagen.

Rekonstitution av det frystorkade pulvret

1. Varje injektionsflaska rekonstitueras genom långsam tillsats av 7,2 ml sterilt vatten för injektionsvätskor, droppvis längs med insidan av injektionsflaskan och inte direkt på det frystorkade pulvret. Det sterila vattnet för injektionsvätskor får inte landa hårt på det frystorkade pulvret. Undvik skumbildning.

2. Luta och rulla varje injektionsflaska försiktigt för att lösa upp pulvret. Flaskorna får inte vändas,, snurrar eller skakas. Rekonstitution av det frystorkade pulvret tar vanligtvis 2 minuter.

3. Inspektera de rekonstituerade injektionsflaskorna med avseende på partiklar och missfärgning. Den färdigberedda lösningen är klar till opalskimrande, färglös till svagt gul, fri från främmande partiklar och praktiskt taget fri från partiklar i form av vita till genomskinliga partiklar. Om främmande partiklar observeras vid direkt inspektion eller om lösningen är missfärgad ska den inte användas.

4. Upprepa stegen ovan för det antal injektionsflaskor som behövs för spädning.

Spädning och beredning av infusionspåsen

1. Välj en intravenös (i.v.) påse med tillräcklig volym för en slutlig målkoncentration på 0,5 mg/ml till 4 mg/ml för den utspädda cipaglukosidas alfa-lösningen för i.v. infusion.

2. Avlägsna luften inne i infusionspåsen. Avlägsna en lika stor volym natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning som ska ersättas med den totala volymen (ml) rekonstituerad cipaglukosidas alfa.

3. Den rekonstituerade volymen möjliggör exakt uppdragning av 7,0 ml (motsvarande 105 mg) från varje injektionsflaska. Använd en spruta med en nåldiameter på högst 18 gauge och dra långsamt upp den rekonstituerade lösningen från injektionsflaskorna, men mindre än 7,0 ml för den sista injektionsflaskan, tills patientens dos har erhållits. Undvik skumbildning i sprutan. Kassera all återstående rekonstituerad lösning i den sista injektionsflaskan.

4. Injicera långsamt den rekonstituerade cipaglukosidas alfa-lösningen direkt i påsen med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning. Tillsätt inte direkt i luftvolymen som kan finnas kvar i infusionspåsen.

5. Vänd påsen försiktigt eller kläm på den för att blanda den utspädda lösningen. Skaka eller ruska inte på infusionspåsen. Använd inte rörpostsystem för att transportera infusionspåsen.

Infusionslösningen ska administreras vid rumstemperatur så snart som möjligt efter spädning, se avsnitt Dosering.

Förberedelse för administrering

Om det inte är möjligt att starta infusionen efter spädning är den utspädda lösningen stabil i upp till 24 timmar i kylskåp vid 2 °C‑8 °C. Förvaring vid rumstemperatur rekommenderas inte, se förvaringsanvisningar för hållbarhet efter spädning. Får ej frysas eller skakas.

Påsen med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning som innehåller utspätt cipaglukosidas alfa administreras med hjälp av en infusionspump.

Inspektera infusionspåsen avseende skumbildning före infusion och om skumbildning finns, låt den lösas upp. Undvik skakning och hantera infusionspåsen försiktigt för att förhindra skumbildning.

Ett set för intravenös administrering ska användas med ett 0,2-mikrometers lågproteinbindande inline-filter. Om i.v.-slangen täpps till under infusion ska filtret bytas ut.

Andra läkemedel ska inte infunderas i samma i.v.-slang som den utspädda cipaglukosidas alfa-lösningen.

Destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning  (pulver till koncentrat)

Vit till svagt gulaktigt frystorkat pulver