Omjjara är avsett för behandling av sjukdomsrelaterad splenomegali eller sjukdomsrelaterade symtom hos vuxna patienter med måttlig till svår anemi som har primär myelofibros, post-polycytemia vera myelofibros eller post-essentiell trombocytemi myelofibros och som är Janus-associerat kinas-(JAK)-hämmarnaiva eller som har behandlats med ruxolitinib.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Graviditet och amning (se avsnitt Graviditet).

Behandling ska sättas in och övervakas av läkare med erfarenhet av användning av cancerläkemedel.

Dosering

Omjjara ska inte användas i kombination med andra JAK-hämmare.

Rekommenderad dos är 200 mg en gång dagligen.

Fullständigt blodstatus och leverfunktionsprover måste tas innan behandling påbörjas, regelbundet under behandlingen och då det är kliniskt indicerat (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Dosändringar

Dosändringar ska övervägas vid hematologiska och icke‑hematologiska toxiciteter (tabell 1).

Tabell 1: Dosändring vid biverkningar

ANC = absolut neutrofilantal; ALAT = alanintransaminas; ASAT = aspartattransaminas;

ULN = övre normalgräns.

^a  Återinsätt eller trappa upp behandlingen till startdosen om det är kliniskt lämpligt.

^b  Behandlingen kan återinsättas med 100 mg om den föregående dosen var 100 mg.

^c Graderad enligt CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events).

Behandling med Omjjara ska sättas ut hos patienter som inte tolererar 100 mg en gång dagligen.

Behandlingslängd

Behandlingen kan pågå så länge nytta-riskförhållandet fortfarande är positivt för patienten enligt behandlande läkares bedömning.

Missad dos

Om en dos Omjjara glöms bort ska nästa planerade dos tas påföljande dag. Två doser ska inte tas samtidigt för att kompensera för den glömda dosen.

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering krävs för patienter i åldern 65 år eller äldre (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion (>15 ml/min).

Omjjara har inte studerats hos patienter med terminal njursvikt.

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet). För patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) är rekommenderad startdos av Omjjara 150 mg en gång dagligen (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Omjjara för barn och ungdomar under 18 års ålder har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Omjjara är endast avsett för peroral användning och kan tas med eller utan måltid (se avsnitt Farmakokinetik).

Infektioner

Infektioner, inklusive allvarliga och dödliga bakterie- och virusinfektioner (däribland covid-19), har förekommit hos patienter som behandlats med Omjjara (se avsnitt Biverkningar). Omjjara ska inte sättas in hos patienter med aktiva infektioner. Läkare bör noga observera patienter som får Omjjara avseende tecken och symtom på infektion (inklusive, men inte begränsat till feber, hosta, diarré, kräkningar, illamående och smärta vid blåstömning) och omgående sätta in lämplig behandling.

Reaktivering av Hepatit B

En ökning av hepatit B-virusmängd (HBV-DNA-titer), med eller utan associerade förhöjda värden av alaninaminotrasferas (ALAT) eller aspartataminotransferas (ASAT) har rapporterats hos patienter med kronisk hepatit B (HBV) infektion som tar JAK-hämmare, inklusive Omjjara. Omjjaras effekt på viral replikation hos patienter med kronisk HBV-infektion är okänd. Patienter som har kronisk HBV-infektion och som får Omjjara bör få sin kroniska HBV-infektion behandlad och övervakad enligt kliniska riktlinjer för HBV.

Trombocytopeni och neutropeni

Nydebuterad svår (grad ≥ 3) trombocytopeni och neutropeni sågs hos patienter som behandlades med Omjjara (se avsnitt Biverkningar). Fullständigt blodstatus inklusive trombocytantal ska kontrolleras innan behandling med Omjjara påbörjas, regelbundet under behandlingen och då det är kliniskt indicerat. Dosavbrott eller dossänkning kan krävas (se avsnitt Dosering).

Leverövervakning

Leverfunktionsprover ska tas innan behandling med Omjjara påbörjas, regelbundet under behandlingen och då det är kliniskt indicerat. Vid misstanke om behandlingsrelaterad förhöjning av ALAT, ASAT eller bilirubin kan dosavbrott eller dossänknng krävas (se avsnitt Dosering).

Allvarliga kardiovaskulära händelser (MACE)

I en stor randomiserad, aktivt kontrollerad studie av tofacitinib (en annan JAK-hämmare) på patienter med reumatoid artrit i åldern 50 år eller äldre med minst en ytterligare kardiovaskulär riskfaktor, observerades en högre frekvens av MACE, definierad som kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt och icke-fatal stroke, för tofacitinib jämfört med tumörnekrosfaktor (TNF)-hämmare.

MACE-händelser har rapporterats hos patienter som fått Omjjara, men något orsakssamband har inte fastställts. Innan behandling med Omjjara påbörjas eller fortgår ska nyttan och riskerna för den enskilda patienten övervägas, särskilt hos patienter i åldern 65 år eller äldre, patienter som är eller har varit långtidsrökare och patienter med anamnes på aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom eller andra kardiovaskulära riskfaktorer.

Trombos

I en stor randomiserad, aktivt kontrollerad studie av tofacitinib (en annan JAK-hämmare) på patienter med reumatoid artrit i åldern 50 år eller äldre med minst en ytterligare kardiovaskulär riskfaktor, observerades en dosberoende högre frekvens av venösa tromboemboliska händelser (VTE), däribland djup ventrombos (DVT) och lungembolism (LE), för tofacitinib jämfört med TNF-hämmare.

DVT och LE är händelser som har rapporterats hos patienter som fått Omjjara, men något orsakssamband har inte fastställts. I kliniska studier där Omjjara utvärderats hos patienter med myelofibros, var förekomsten av tromboemboliska händelser likvärdig för patienter som behandlades med Omjjara som för patienter i kontrollarmen. Innan behandling med Omjjara påbörjas eller fortgår ska nyttan och riskerna för den enskilda patienten övervägas, särskilt hos patienter med kardiovaskulära riskfaktorer (se avsnitt Varningar och försiktighet Allvarliga kardiovaskulära händelser (MACE)).

Patienter med symtom på trombos ska utredas omgående och behandlas på lämpligt sätt.

Andra primära maligniteter

I en stor randomiserad, aktivt kontrollerad studie av tofacitinib (en annan JAK-hämmare) på patienter med reumatoid artrit i åldern 50 år eller äldre med minst en ytterligare kardiovaskulär riskfaktor, observerades en högre förekomst av maligniteter, särskilt lungcancer, lymfom och icke-melanom hudcancer (NMSC), för tofacitinib jämfört med TNF-hämmare.

Lymfom och andra maligniteter har rapporterats hos patienter som fått, JAK-hämmare inklusive Omjjara, men något orsakssamband har inte fastställts.

Interaktioner

Baserat på Omjjaras potential att höja plasmakoncentrationerna av vissa läkemedel (t.ex. känsliga substrat för bröstcancerresistentprotein [BCRP], såsom rosuvastatin och sulfasalazin) ska patienten övervakas för biverkningar vid samtidig administrering (se avsnitt Interaktioner).

Samtidig administrering av starka inducerare av cytokrom P450 (CYP) 3A4 kan leda till minskad exponering av Omjjara med åtföljande risk för minskad effekt. Därför rekommenderas ytterligare övervakning avseende kliniska tecken och symtom på myelofibros vid samtidig användning av Omjjara och starka CYP3A4-inducerare (inklusive, men inte begränsat till karbamazepin, fenobarbital, fenytoin och johannesört [Hypericum perforatum]) (se avsnitt Interaktioner).

Fertila kvinnor

Då det finns en osäkerhet om huruvida Omjjara kan minska effekten av hormonella preventivmedel, ska kvinnor som använder orala preventivmedel även använda en barriärmetod under behandlingen och i minst 1 vecka efter den sista dosen Omjjara (se avsnitt Interaktioner och Graviditet).

Hjälpämnen med känd effekt

Omjjara innehåller laktosmonohydrat. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd ska inte ta detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Effekt av andra läkemedel på momelotinib

Momelotinib genomgår metabolism via flera CYP-enzymer (inklusive CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 och CYP1A2) och aldehydoxidas, varav CYP3A4 är det enzym som bidrar mest.

Starka CYP3A4-inducerare

Upprepade doser rifampicin (600 mg dagligen i 7 dagar), givna för att kartlägga rifampicins induktionseffekt, sänkte momelotinibs C_max med 29,4 % och AUC_inf med 46,1 % jämfört med momelotinib (200 mg enkeldos) plus en enkeldos rifampicin (600 mg). Samtidig administrering av starka CYP3A4-inducerare kan leda till minskad exponering av momelotinib och därmed risk för minskad effekt. Ytterligare övervakning avseende kliniska tecken och symtom på myelofibros rekommenderas därför vid samtidig användning av momelotinib och starka CYP3A4-inducerare (inklusive men inte begränsat till karbamazepin, fenobarbital, fenytoin och johannesört [Hypericum perforatum]).

Upprepade doser rifampicin (600 mg dagligen i 7 dagar) förändrade inte momelotinibs C_max men minskade momelotinibs AUC_inf med 15,3 % jämfört med enbart momelotinib (200 mg enkeldos), vilket visar den kombinerade effekten av CYP3A4-induktion och hämning av anjontransporterande peptid (OATP)1B1 och OATP1B3. Momelotinib kan administreras samtidigt med rifampicin utan dosändring.

Transportörer

Momelotinib är ett substrat för transportörerna OATP1B1 och OATP1B3. Samtidig administrering av en enkeldos rifampicin, som visar effekten av OATP1B1/1B3-hämning, ledde till en måttligt ökad exponering av momelotinib (C_max med 40,4 % och AUC_inf med 57,1 %). Försiktighet och övervakning avseende biverkningar rekommenderas därför vid samtidig användning av OATP1B1/1B3-hämmare, inklusive ciklosporin.

Effekt av momelotinib på andra läkemedel

Transportörer

Momelotinib hämmar BCRP in vitro. Samtidig administrering av en enkeldos rosuvastatin 10 mg (ett BCRP-substrat) och upprepade doser av momelotinib (200 mg en gång dagligen) ökade rosuvastatins C_max 3,2-faldigt och AUC 2,7-faldigt, vilket kan öka risken för biverkningar av rosuvastatin. T_max och t_1/2 för rosuvastatin förblev oförändrade. Momelotinib kan öka exponeringen för andra känsliga BCRP-substrat, inklusive sulfasalazin.

Momelotinib kan hämma P‑gp i tarmen och öka exponeringen för P‑gp-substrat. Därför rekommenderas försiktighet vid samtidig administrering av momelotinib med P‑gp-substrat med smalt terapeutiskt index.

Momelotinib kan hämma organisk katjontransportör 1 (OCT1). Den aktiva metaboliten av momelotinib, M21, kan hämma multiläkemedels- och toxinutdrivande transportör 1 (MATE1). Momelotinib och M21 har inte utvärderats avseende hämning av MATE2-K. Därför rekommenderas försiktighet vid administrering av momelotinib med känsliga substrat för OCT1, MATE1 och MATE2-K (t.ex. metformin).

CYP450-substrat

Momelotinib kan inducera CYP1A2 och CYP2B6 och hämma CYP2B6. Försiktighet ska därför iakttas vid samtidig administrering av momelotinib och läkemedel som är känsliga substrat för CYP1A2 (t.ex. teofyllin, tizanidin) eller CYP2B6 (t.ex. cyklofosfamid) eller har ett smalt terapeutiskt index.

Hormonella preventivmedel

Upprepade doser av momelotinib påverkade inte exponeringen av midazolam, ett känsligt CYP3A-substrat. Dock kan inte en risk för induktion av andra pregnane X-receptor-(PXR)-reglerade enzymer än CYP3A4 helt uteslutas och effekten av samtidigt administrerade orala preventivmedel kan minska (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Fertila kvinnor/Preventivmedel

Fertila kvinnor ska rådas att undvika att bli gravida medan de får Omjjara. Det är för närvarande okänt om Omjjara kan minska effekten av systemiskt verkande hormonella preventivmedel och kvinnor som använder systemiskt verkande hormonella preventivmedel ska därför även använda en barriärmetod under behandling och i minst 1 vecka efter den sista dosen Omjjara (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Graviditet

Det finns inga data från användning av momelotinib hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat embryofetal toxicitet vid exponeringar som var lägre än exponeringen hos människa vid rekommenderad dos (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Baserat på verkningsmekanismen kan Omjjara orsaka fosterskada. Som en JAK-hämmare har Omjjara visats orsaka embryofetal mortalitet och teratogenicitet hos dräktiga råttor och kaniner vid kliniskt relevanta exponeringar. Omjjara är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt Kontraindikationer). Om Omjjara används under graviditet, eller om patienten blir gravid under behandling med detta läkemedel, ska behandlingen avbrytas och patienten informeras om den potentiella risken för fostret.

Det är okänt om momelotinib eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk hos människa. Momelotinib förekom i råttungar efter att de diat behandlade honor och biverkningar konstaterades hos avkomman (se avsnitt Prekliniska uppgifter). En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas. Omjjara är kontraindicerat under amning (se avsnitt Kontraindikationer).

Det finns inga data om effekterna av momelotinib på fertilitet hos människa. I djurstudier försämrade momelotinib fertiliteten hos han- och honråttor (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Omjjara kan ha en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel eller dimsyn kan förekomma. Patienter som drabbas av yrsel eller dimsyn efter att ha tagit Omjjara ska iaktta försiktighet i samband med framförande av fordon eller användning av maskiner (se avsnitt Biverkningar).

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Omjjaras säkerhet, utvärderad i tre randomiserade, aktivt kontrollerade multicenterstudier på vuxna med myelofibros (MOMENTUM, SIMPLIFY‑1 och SIMPLIFY‑2) presenteras nedan (tabell 2). Bland patienter behandlade med Omjjara 200 mg dagligen under den randomiserade behandlingsperioden i de kliniska studierna (n = 448) var de vanligaste biverkningarna diarré (23 %), trombocytopeni (21 %), illamående (17 %), huvudvärk (13 %), yrsel (13 %), trötthet (12 %), asteni (11 %), buksmärta (11 %) och hosta (10 %).

Den vanligaste allvarliga biverkningen (≥ grad 3) var trombocytopeni (11 %). Den vanligaste biverkningen som ledde till utsättning av Omjjara var trombocytopeni (2 %). Den vanligaste biverkningen som krävde dossänkning och/eller behandlingsavbrott var trombocytopeni (7 %).

Tabell över biverkningar

Följande biverkningar har identifierats hos 448 patienter exponerade för Omjjara under en medianperiod på 24 veckor i kliniska studier (se avsnitt Farmakodynamik). Biverkningarna listas efter MedDRA:s klassificering av organsystem och efter frekvens. Inom varje frekvensgrupp anges biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad. Frekvenserna anges som:

Mycket vanliga:≥ 1/10

Vanliga: ≥ 1/100, < 1/10

Mindre vanliga: ≥ 1/1 000, < 1/100

Sällsynta: ≥ 1/10 000, < 1/1 000

Tabell 2: Tabell över biverkningar rapporterade i fas 3-studier på vuxna med myelofibros

^a  Trombocytopeni inkluderar minskat antal blodplättar.

^b  Neutropeni inkluderar minskat antal neutrofiler.

^c  Perifer neuropati inkluderar perifer sensorisk neuropati, perifer motorisk neuropati, perifer neuropati, perifer sensorimotorisk neuropati, neuralgi och polyneuropati.

Beskrivning av valda biverkningar

Infektioner

I de tre randomiserade kliniska studierna var de vanligaste infektionerna urinvägsinfektion (6 %), övre luftvägsinfektion (4,9 %), lunginflammation (3,6 %), nasofaryngit (2,9 %), covid-19 (2,7 %), cystit (2,7 %), bronkit (2,5 %) och oral herpes (2,5 %). Merparten av infektionerna var lindriga eller måttliga; de vanligaste rapporterade allvarliga (≥ grad 3) infektionerna var pneumoni, sepsis, urinvägsinfektion, cellulit, covid-19-pneumoni, covid-19, herpes zoster, cystit och hudinfektion. Andelen patienter som avbröt behandlingen på grund av en infektion var 2 % (9/448). Dödliga infektioner rapporterades hos 2,2 % (10/448) av patienterna (de mest frekvent rapporterade var covid-19 och covid-19-pneumoni).

Trombocytopeni

I de tre randomiserade kliniska studierna drabbades 21 % (94/448) av patienterna behandlade med Omjjara av trombocytopeni; 12 % (54/448) av patienterna behandlade med Omjjara drabbades av svår trombocytopeni (≥ grad 3). Andelen patienter som avbröt behandlingen på grund av trombocytopeni var 2,5 % (11/448).

Perifer neuropati

I de tre randomiserade kliniska studierna fick 8,7 % (39/448) av patienterna behandlade med Omjjara perifer neuropati. Merparten av fallen var lindriga eller måttliga, men ett av de 39 fallen var svårt (≥ grad 3). Andelen patienter som avbröt behandlingen på grund av perifer neuropati var 0,7 % (3/448).

Förhöjt ALAT/ASAT

I de tre randomiserade kliniska studierna förekom nydebuterade eller förvärrade förhöjningar av ALAT och ASAT (alla grader) hos 20 % (88/448) respektive 20 % (90/448) av patienterna behandlade med Omjjara; transaminasstegringar av grad 3 och 4 förekom hos 1,1 % (5/448) respektive 0,2 % (1/448) av patienterna. Reversibel läkemedelsinducerad leverskada har rapporterats hos patienter med myelofibros som behandlats med Omjjara i kliniska studier.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Vid misstänkt överdosering ska patienten övervakas för tecken eller symtom på biverkningar och lämplig behandling omedelbart sättas in. Ytterligare åtgärder ska vidtas enligt vad som är kliniskt indicerat. Hemodialys förväntas inte skynda på elimineringen av momelotinib.

Verkningsmekanism

Momelotinib och dess huvudsakliga metabolit hos människan (M21) är hämmare av vildtyp-januskinas 1 och 2 (JAK1/JAK2) och muterat JAK2^V617F, som bidrar till signalering för ett antal cytokiner och tillväxtfaktorer som är viktiga för hematopoesen och immunfunktionen. JAK1 och JAK2 rekryterar och aktiverar STAT-(signal transducer and activator of transcription)-proteiner som styr transkription av gener som påverkar inflammation, hematopoes och immunreglering. Myelofibros är en myeloproliferativ neoplasi associerad med konstitutiv aktivering och dysreglerad JAK-signalering som bidrar till ökad inflammation och hyperaktivering av aktivin A-receptor typ 1 (ACVR1), även kallad aktivinreceptorliknande kinas 2 (ALK2). Momelotinib och M21 är dessutom direkta hämmare av ACVR1, vilket ytterligare nedreglerar uttrycket av hepcidin i levern med ökad tillgänglighet till järn och produktion av erytrocyter som följd. Momelotinib och M21 hämmar potentiellt ytterligare kinaser, såsom andra medlemmar i JAK-familjen, hämmare av κB-kinas (IKK), interleukin-1-receptorassocierat kinas 1 (IRAK1), och andra.

Farmakodynamisk effekt

Momelotinib hämmar cytokininducerad STAT3-fosforylering i helblod hos patienter med myelofibros och hämmar hepcidin. Maximal hämning av STAT3-fosforylering inträffade 2 timmar efter dosering av momelotinib och hämningen kvarstod i minst 6 timmar. En akut och bibehållen minskning av cirkulerande hepcidin observerades under 24-veckorsstudien,vilket ledde till förhöjda nivåer av järn och hemoglobin, efter administrering av momelotinib till patienter med myelofibros.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten av molelotinib vid behandling av patienter med myelofibros utvärderades i två randomiserade fas 3-studier, MOMENTUM och SIMPLIFY-1.

Myelofibros-patienter som har behandlats med ruxolitinib

MOMENTUM var en dubbelblind, aktivt kontrollerad fas 3-studie, randomiserad 2:1, på 195 symtomatiska och anemiska patienter med myelofibros som tidigare hade fått en JAK-hämmare.

Samtliga patienter hade fått ruxolitinib och 3,6 % av patienterna hade även fått fedratinib; tidigare behandling med JAK-hämmare hade pågått i ≥ 90 dagar eller ≥ 28 dagar om behandlingen avbrutits på grund av behov av erytrocyttransfusion eller på grund av trombocytopeni, anemi eller hematom av grad 3 eller 4. Patienterna behandlades med Omjjara 200 mg en gång dagligen eller danazol 300 mg två gånger dagligen i 24 veckor, följt av oblindad behandling med Omjjara. De två primära effektmåtten var procentandel patienter med minskning av total symtompoäng (TSS) på 50 % eller mer från baslinjen till vecka 24 (mätt med MFSAF [Myelofibrosis Symptom Assessment Form] v4.0), och procentandel patienter som var transfusionsoberoende vecka 24 (definierat som inga tranfusioner och samtliga hemoglobinvärden ≥ 80 g/l under de 12 veckorna som föregick vecka 24). Ett viktigt sekundärt effektmått var procentandelen studiedeltagare med ≥35 % minskning av mjältens volym från baslinjen till vecka 24.

I enlighet med lämplighetskriterierna var patienterna vid screening symtomatiska med en total symtompoäng (TSS) på MFSAF på ≥ 10 (genomsnittlig MFSAF TSS var 27 vid baslinjen) och anemiska med hemoglobinvärden (Hb) < 100 g/l. MFSAF-dagboken fångade upp kardinalsymtomen på MF: nattliga svettningar, besvär från buken, smärta under vänster revben, utmattning, tidig mättnadskänsla, klåda och skelettsmärta. Frågan avseende inaktivitet uteslöts från beräkningen av TSS. Vart och ett av symtomen i MSFAF v4.0 mättes på en skala från 0 (frånvarande) till 10 (värsta tänkbara). Det var också ett krav att lämpliga patienter  skulle ha förstorad mjälte och ett minsta trombocytantal på 25 × 10⁹/l vid baslinjen.

Patienterna hade tidigare fått behandling med JAK-hämmare under 99 veckor i median. Medianåldern var 71 år (intervall 38 till 86 år), 79 % var 65 år eller äldre, 31 % var 75 år eller äldre och 63 % var män. Sextiofyra procent (64 %) av patienterna hade primär myelofibros, 19 % hade post-PV-myelofibros och 17 % hade post-ET-myelofibros. Fem procent (5 %) av patienterna hade intermediärrisk-1-, 57 % hade intermediärrisk-2- och 35 % hade högrisksjukdom, fastställt med den prognostiska riskstratifieringsmodellen DIPSS (Dynamic International Prognostic Scoring System). Sexton procent (16 %) av patienterna hade svår trombocytopeni (definierad som trombocytvärden under 50 × 10⁹/l). Fyrtioåtta procent (48 %) av patienterna hade svår anemi (definierad som Hb-värden vid baslinjen < 80 g/l). Sjuttionio procent (79 %) av patienterna hade fått erytrocyttransfusioner inom de 8 veckor som föregick rekrytering. Vid baslinjen var 13 % av de Omjjara-behandlade patienterna och 15 % av de danazolbehandlade patienterna transfusionsoberoende (inga transfusioner och alla hemoglobinvärden ≥ 80 g/l under de 12 veckorna före dosering). Hb-medianvärdet vid baslinjen var 80 g/l (intervall 38 g/l till 107 g/l) och medianantalet trombocyter var 96 × 10⁹/l (intervall 24 × 10⁹/l till 733 × 10⁹/l). Medianlängden på palpabel mjälte var vid baslinjen 11,0 cm nedanför vänster revbensbåge; mjältens medianvolym (mätt med magnetisk resonanstomografi [MR] eller datortomografi [DT]) var 2 105 cm³ (intervall 609 till 9 717 cm³).

Vid vecka 24 uppnådde en signifikant större procentandel av de Omjjara-behandlade patienterna en TSS-minskning på 50 % eller mer från baslinjen (superioritet, ett av de primära effektmåtten) och en minskning av mjältens volym med 35 % eller mer från baslinjen (superioritet, ett av de sekundära effektmåtten (tabell 3).

Tabell 3: Procentandel patienter som uppnådde symtomminskning och minskning av mjältens volym vid vecka 24 (MOMENTUM)

TSS = total symtompoäng; KI = konfidensintervall.

^a  Superioritet baserat på ett stratifierat Cochrane-Mantel Haenzel-test

En numerisk högre procent av patiententer behandlade med Omjjara (30 %; 39/130) uppnådde transfusionsoberonde vid vecka 24 (definerat som inga transfusioner och samtliga Hb-värden ≥ 80 g/l under de 12 veckorna som föregick vecka 24) jämfört med 20 % (13/65) för danazol.

Myelofibros-patienter som inte tidigare behandlats med JAK-hämmare

SIMPLIFY-1 var en dubbelblind, randomiserad, aktivt kontrollerad studie på 432 patienter med myelofibros som inte tidigare behandlats med JAK-hämmare. Post-hoc analyser genomfördes för en subgrupp på 181 patienter med måttlig till svår anemi (Hb <100 g/l). Baslinjekarateristikaoch effektmått visas för denna subgrupp.

I den totala populationen var primärt effektmått procentandelen patienter med svar avseende mjältvolym (minskning med 35 % eller mer) vid vecka 24. Sekundära effektmått inkluderade TSS-svarsfrekvens enligt modifierad MPN-SAF (Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form) vecka 24 (definierat som procentandelen patienter med TSS-minskning med 50 % eller mer från baslinjen till vecka 24) och andelen transfusionsoberoende patienter vecka 24 (definierat som inga transfusioner och samtliga Hb-värden ≥ 80 g/l under de 12 veckorna som föregick vecka 24).

I enlighet med lämplighetskriterierna mättes patienternas TSS-svar med den modifierade MPN-SAF-dagboken v2.0 (genomsnittlig MPN-SAF TSS var 19 vid baslinjen). Frågan om inaktivitet uteslöts från beräkningen av TSS. Det var också ett krav att lämpliga patienter hade förstorad mjälte och ett minsta trombocytantal på 50 × 10⁹/l vid baslinjen.

I subgruppen med anemi, var medianåldern 68 år (intervall 25 till 86 år), 67 % av patienterna var 65 år eller äldre, 19 % var 75 år eller äldre och 59 % var män. Sextiotre procent (63 %) av patienterna hade primär myelofibros, 13 % hade post-PV-myelofibros och 24 % hade post-ET-myelofibros. Fyra procent (4 %) av patienterna hade intermediärrisk-1-, 25 % hade intermediärrisk-2- och 71 % hade högrisksjukdom, fastställt med den prognostiska riskstratifieringsmodellen IPSS (International Prognostic Scoring System). I denna studie hade 42 % av patienterna måttlig till svår anemi (definierad som Hb-värden vid baslinjen < 100 g/l). Femtiofem procent (55 %) av patienterna hade fått erytrocyttransfusioner inom de 8 veckor som föregick rekrytering. Vid baslinjen var 29 % de Omjjara-behandlade patienterna och 44 % av de ruxolitinibbehandlade patienterna transfusionsoberoende (inga transfusioner och alla hemoglobinvärden ≥ 80 g/l under de 12 veckorna som föregick dosering).  Hb-medianvärdet vid baslinjen var 88 g/l (intervall 60 g/l till 100 g/l) och medianantalet trombocyter var 193 × 10⁹/l (intervall 54 × 10⁹/l till 2 865 × 10⁹/l). Medianlängden på palpabel mjälte var vid baslinjen 12,0 cm nedanför vänster revbensbåge; medianvärdet för mjältens volym (mätt med MR eller DT) var 1 843 cm³ (intervall 352 till 9 022 cm³). Baslinjekarakteristika i den totala populationen var liknande som för subgruppen med anemi, med undantag för anemins allvarlighetsgrad och transfusionskraven .

Patienterna behandlades med Omjjara 200 mg dagligen eller justerad ruxolitinibdos två gånger dagligen i 24 veckor, följt av oblindad behandling med Omjjara utan nedtrappning av ruxolitinib. Effekten av Omjjara i SIMPLIFY-1 baserades på post-hoc analys av svar avseende mjältens volym (minskning med ≥35 %) i subgruppen med anemi (Hb värden <100 g/l) (tabell 4). I den subgruppen var det en numeriskt lägre procentandel patienter som uppnådde en TSS-minskning ≥50 % vid vecka 24 efter behandling med Omjjara (25 %) jämfört med ruxolitinib (36 %). I den totala population var procentandelen patienter som uppnådde en minskning på ≥35 % från baslinjen (non-inferioritet, primärt effektmått)  27 % för Omjjara och 29 % för ruxolitinib (behandlingsskillnad 9 %, 95 % KI: 2; 16, p-värde 0,014).

Tabell 4: Procentandel av subgruppen av patienter med anemi som uppnådde minskning av mjältens volym vid vecka 24 (SIMPLIFY-1)

I den totala populationen, en numerisk procentuell minskning av patienter behandlade med Omjarra (28 %) uppnåde en TSS minskning på 50 % eller mer vecka 24 jämfört med ruxolitinib (42 %).

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Omjjara för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av myelofibros (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Absorption

Momelotinib absorberas snabbt efter peroral administrering och maximal plasmakoncentration (C_max) uppnåddes inom 3 timmar efter dosering. Exponeringen i plasma ökade mindre än på ett dosproportionellt sätt, särskild vid doser över 200 mg. I en klinisk studie, vid steady-state för dosen 200 mg en gång dagligen var genomsnittlig C_max (% CV) för momelotinib 479 ng/ml (61 %) och AUC_tau 3 288 ng•h/ml (60 %) hos patienter med myelofibros.

Efter fettsnåla och fettrika måltider hos friska frivilliga var C_max för momelotinib 38 % respektive 28 % högre och AUC var 16 % respektive 28 % högre jämfört med dosering vid fasta. Dessa exponeringsförändringar var inte kliniskt betydelsefulla.

Distribution

Plasmaproteinbindningen av momelotinib är cirka 91 % hos människa. Baserat på populationsfarmakokinetik föreföll genomsnittlig distributionsvolym för momelotinib vid steady-state 984 l hos patienter med myelofibros som fick momelotinib 200 mg en gång dagligen, vilket tyder på omfattande distribution i vävnaden.

Metabolism

Baserat på bedömning in vitro metaboliseras momelotinib via flera cytokrom P450-(CYP)-enzymer (inklusive CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 och CYP1A2). Bildandet av den aktiva metaboliten M21 sker genom biotransformering via CYP-enzymer följt av metabolism via aldehydoxidas.

Eliminering

Efter en peroral dos momelotinib 200 mg var den genomsnittliga terminala halveringstiden (t_½) för momelotinib cirka 4 till 8 timmar och halveringstiden för M21 var likartad. Baserat på en klinisk studie föreföll total clearance (CL/F) för momelotinib vara 103 l/h hos patienter med myelofibros.

Momelotinib elimineras huvudsakligen genom metabolism och utsöndras sedan till feces. Efter en peroral enkeldos [¹⁴C]-märkt momelotinib till friska män utsöndrades 69 % av radioaktiviteten i feces (13 % av dosen som oförändrat momelotinib), och 28 % i urinen (< 1 % av dosen som oförändrat momelotinib).

In vitro-utvärdering av potentiella läkemedelsinteraktioner (se också avsnitt Interaktioner)

Effekt av momelotinib på andra läkemedel

Effekt av momelotinib på UDP-glukuronosyltransferas (UGT)

Momelotinib är en hämmare av UGT1A1 och UGT1A9 vid kliniskt relevanta koncentrationer men den kliniska relevansen är okänd. Momelotinib och dess huvudsakliga metabolit är inte hämmare av de andra isoformerna (UGT1A3/4/6 och 2B7) vid kliniskt relevanta koncentrationer.

Effekt av momelotinib på CYP450-enzymer

Vid kliniskt relevanta koncentrationer utgör varken momelotinib eller den huvudsakliga metaboliten, M21, någon risk för hämning av CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 och CYP2D6.

Effekt av momelotinib på läkemedelstransportörer

In vitro-data tyder på att momelotinib hämmar OCT1 och att den aktiva metaboliten, M21, hämmar MATE1 vid kliniskt relevanta koncentrationer. Varken momelotinib eller M21 har utvärderats avseende hämning av MATE2-K.

In vitro-data tyder på att varken momelotinib eller dess huvudsakliga metabolit, M21, hämmar följande transportörer vid kliniskt relevanta koncentrationer: organisk anjontransportör 1 och 3 (OAT1, OAT3) och OCT2.

Effekt av momelotinib på hormonella preventivmedel

Upprepade doser av momelotinib påverkade inte exponeringen av midazolam, ett känsligt CYP3A-substrat. Dock kan en risk för induktion av andra pregnane X-receptor-(PXR)-reglerade enzymer än CYP3A4 inte helt uteslutas och effekten av samtidigt administrerade p-piller kan minska (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Särskilda populationer

Ålder, kroppsvikt, kön och etnicitet

Baserat på exponerings (AUC) data hos friska personer har varken kön eller etnicitet (ljushyade jämfört med asiater) någon kliniskt relevant effekt på momelotinibs farmakokinetik. Resultaten för populationsfarmakokinetisk analys hos patienter visade inte någon effekt av ålder, vikt eller kön på momelotinibs farmakokinetik.

Nedsatt leverfunktion

AUC för momelotinib ökade med 8 % och 97 % hos personer med måttligt (Child-Pugh klass B) respektive gravt (Child-Pugh klass C) nedsatt leverfunktion jämfört med personer med normal leverfunktion (se avsnitt Dosering).

Karcinogenes/mutagenes

Momelotinib var inte karcinogent i mus och råtta vid exponeringar upp till 12 respektive 17 gånger den kliniska exponeringsnivån vid 200 mg dagligen baserat på kombinerad AUC för momelotinib och den hos människan aktiva metaboliten M21 (minimalt producerad i möss, råttor och kaniner).

Momelotinib var inte mutagent eller gentoxiskt baserat på resultaten av en serie av in vitro- och in vivo-tester för genmutationer och kromosomavvikelser.

Reproduktionstoxicitet

Fertilitet

I fertilitetsstudier administrerades momelotinib peroralt till han- och honråttor.

Hos hanråttor minskade momelotinib spermiekoncentrationen och spermiemotiliteten samt minskade testiklarnas och sädesblåsornas vikt vid doser från 25 mg/kg/dag och uppåt (exponeringar 13 gånger den rekommenderade dosen på 200 mg dagligen baserat på kombinerad AUC för momelotinib och M21), vilket resulterade i minskad fertilitet vid 68 mg/kg/dag.

Observationer hos honråttor inkluderade minskad ovariefunktion vid 68 mg/kg/dag och minskat antal dräktigheter, ökad pre- och postimplantationsförlust med en total kullförlust hos de flesta djuren vid 25 och 68 mg/kg/dag. Exponeringsnivåer vid 5 mg/kg/dag,utan ogynnsamma effekter hos han- och honråttor, var cirka 3 gånger högre än vid den rekommenderade dosen på 200 mg dagligen (baserat på kombinerad AUC för momelotinib och M21).

Dräktighet

I reproduktionsstudier på djur orsakade peroral administrering av momelotinib till dräktiga råttor under organogenesen maternell toxicitet vid 12 mg/kg/dag och var förenad med embryoförlust, visceral missbildning och minskad fostervikt; skelettvariationer observerades vid 6 och 12 mg/kg/dag (cirka 3,5 gånger den rekommenderade dosen på 200 mg dagligen baserat på kombinerad AUC för momelotinib och M21). Inga effekter på utvecklingen sågs vid 2 mg/kg/dag, motsvarande exponeringar vid den rekommenderade dosen på 200 mg (baserat på kombinerad AUC för momelotinib och MN21),

Hos dräktiga kaniner orsakade peroral administrering av momelotinib under organogenesen svår maternell toxicitet och evidens för embryofetal toxicitet (minskad fostervikt, försenad ossifiering och spontanabort) vid 60 mg/kg/dag som gav lägre exponering än den som motsvarar den rekommenderade dosen på 200 mg (baserat på kombinerad AUC för momelotinib och M21).

I studier av pre- och postnatal utveckling fick råttor momelotinib peroralt administrerat från gestation till slutet av laktationen. Tecken på maternell toxicitet, embryoletalitet och minskad födelsevikt observerades vid 6 och 12 mg/kg/dag. Avkommans överlevnad minskade signifikant vid 12 mg/kg/dag från födelsen till laktationsdag 4 vid exponeringar liknande eller lägre än exponeringen vid den rekommenderade dosen (baserat på kombinerad AUC för momelotinib och M21) och ansågs därför vara en direkt effekt av momelotinib genom exponering via mjölken.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Omjjara 100 mg filmdragerade tabletter

En filmdragerad tablett innehåller momelotinibdihydrokloridmonohydrat motsvarande 100 mg momelotinib.

Hjälpämne med känd effekt

50,8 mg laktosmonohydrat per tablett.

Omjjara 150 mg filmdragerade tabletter

En filmdragerad tablett innehåller momelotinibdihydrokloridmonohydrat motsvarande 150 mg momelotinib.

Hjälpämne med känd effekt

76,1 mg laktosmonohydrat per tablett.

Omjjara 200 mg filmdragerade tabletter

En filmdragerad tablett innehåller momelotinibdihydrokloridmonohydrat motsvarande 200 mg momelotinib.

Hjälpämne med känd effekt

101,5 mg laktosmonohydrat per tablett.

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Mikrokristallin cellulosa

Laktosmonohydrat

Natriumstärkelseglykolat (typ A)

Magnesiumstearat

Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Propylgallat

Tablettdragering

Polyvinylalkohol

Makrogol

Titandioxid (E171)

Talk

Gul järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172)

Ej relevant.

Hållbarhet

3 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalburken. Fuktkänsligt. Ta inte ut torkmedlet. Svälj inte torkmedlet. Inga särskilda temperaturanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Filmdragerad tablett.

Omjjara 100 mg filmdragerade tabletter

Bruna, runda tabletter, cirka 8,7 mm i diameter, med ett understruket ”M” präglat på ena sidan och ”100” på andra sidan.

Omjjara 150 mg filmdragerade tabletter

Bruna, triangelformade tabletter, cirka 10,5 x 10,9 mm, med ett understruket ”M” präglat på ena sidan och ”150” på andra sidan.

Omjjara 200 mg filmdragerade tabletter

Bruna, kapselformade tabletter, cirka 7,3 x 15,4 mm, med ett understruket ”M” präglat på ena sidan och ”200” på andra sidan.