Indikationer
-
Hypertoni
-
Kronisk stabil anginga pectoris
-
Vasospastisk (Prinzmetals) angina
Kontraindikationer
Amlodipin är kontraindicerat till patienter med:
-
överkänslighet mot dihydropyridinderivat, amlodipin eller mot något hjälpämne.
-
svår hypotoni
-
chock (inklusive kardiogen chock)
-
utflödeshinder i vänster kammare (t.ex. höggradig aortastenos)
-
hemodynamiskt instabil hjärtsvikt efter akut hjärtinfarkt.
Dosering
Dosering
Vuxna
För såväl hypertoni som angina är den vanliga initiala dosen 5 mg amlodipin en gång dagligen. Dosen kan ökas till maximalt 10 mg beroende på patientens svar på behandlingen. Hos patienter med hypertoni har amlodipin använts i kombination med tiaziddiuretikum, alfablockerare, betablockerare eller ACE-hämmare. Vid angina kan amlodipin användas som monoterapi eller i kombination med annat läkemedel mot angina till patienter med angina som är refraktär mot nitrater eller mot adekvata doser av betablockerare.
Ingen justering av dosen av amlodipin krävs vid samtidig administrering av tiaziddiuretika, betablockerare eller ACE-hämmare.
Särskilda populationer
Äldre
Samma doser amlodipin till äldre och yngre patienter tolereras lika väl. Normala dosregimer rekommenderas till äldre, men ökning av dosen bör ske med försiktighet (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).
Nedsatt leverfunktion
Någon dosregim för patienter med mild till måttligt nedsatt leverfunktion har inte fastställts; amlodipin ska därför administreras med försiktighet och startdosen bör läggas på den lägre delen av dosintervallet (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik). De farmakonkinetiska egenskaperna av amlodipin har inte studerats bland patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion. Amlodipin bör inledas med den lägsta dosen och upptitreras långsamt hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion.
Nedsatt njurfunktion
Förändringar av plasmakoncentrationen av amlodipin är inte relaterade till graden av njurfunktionsnedsättning. Den normala dosen rekommenderas därför. Amlodipin elimineras inte genom dialys.
Pediatrisk population
Barn och ungdomar med hypertoni i åldern 6 till 17 år
Den rekommenderade antihypertensiva orala dosen till pediatriska patienter i åldern 6–17 år är 2,5 mg en gång dagligen som startdos. Dosen upptitreras till 5 mg dagligen om inte avsett blodtryck uppnåtts efter 4 veckor. Doser över 5 mg dagligen har inte studerats hos pediatriska patienter (se avsnitt Farmakodynamik och Farmakokinetik).
Doser med amlodipin 2,5 mg är inte möjligt med detta läkemedel.
Barn under 6 år
Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Tablett för oral användning
Varningar och försiktighet
Säkerhet och effekt av amlodipin vid hypertensiv kris har inte fastställts.
Patienter med hjärtsvikt
Patienter med hjärtsvikt ska behandlas med försiktighet. I en placebokontrollerad långtidsstudie av patienter med svår hjärtsvikt (NYHA-klass III och IV) var incidensen av lungödem högre hos gruppen som behandlades med amlodipin än i placebogruppen (se avsnitt Farmakodynamik). Kalciumantagonister, inklusive amlodipin, ska användas med försiktighet av patienter med kronisk hjärtinsufficiens eftersom det kan öka risken för framtida kardiovaskulära händelser och mortalitet.
Patienter med nedsatt leverfunktion
Amlodipins halveringstid är förlängd och AUC värdena är högre hos patienter med nedsatt leverfunktion. Inga dosrekommendationer har fastställts. Amlodipin bör därför inledas i den lägre delen av doseringsintervallet och ges med försiktighet till dessa patienter, både vid initial behandling och när dosen har ökats. Långsam upptitrering av dosen och noggrann övervakning kan vara nödvändig för patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion.
Äldre patienter
Hos äldre patienter ska dosökning göras med försiktighet (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).
Användning vid njursvikt
Amlodipin kan användas till dessa patienter i normala doser. Förändring av plasmakoncentrationen av amlodipin är inte relaterad till graden av funktionsnedsättning. Amlodipin elimineras inte genom dialys.
Hjälpämne
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, dvs. är näst intill ”natriumfritt”.
Interaktioner
Effekter av andra läkemedel på amlodipin
CYP3A4-hämmare: Samtidig användning av av amplodipin med starka eller måttliga CYP34-hämmare (proteashämmare, azol antimykolytika, makrolider så som erytromycin eller klaritomycin, verapamil eller diltiazem) kan ge upphov till signifikanta ökningar i exponering av amplodipin vilket medför ökad risk för hypotoni. De kliniska effekterna av dessa PK variationer kan vara mer uttalade hos äldre. Klinisk övervakning och dosjusteringar kan därför vara nödvändigt.
CYP3A4-inducerare: Vid samtidig användning av kända inducerare av CYP3A4 kan plasmakoncentrationen av amlodipin variera. Därför ska blodtrycket övervakas och dosjustering övervägas både under och efter samtidig medicinering, särskilt med starka inducerare av CYP3A4 (t.ex. rifampicin, hypericum perforatum).
Administrering av amlodipin tillsammans med grapefrukt eller grapefruktjuice rekommenderas inte eftersom biotillgängligheten kan öka hos vissa patienter och leda till större blodtryckssänkande effekt.
Dantrolen (infusion): Hos djur har letalt ventrikelflimmer och kardiovaskulär kollaps observerats i samband med hyperkalemi efter intravenös administrering av verapamil och dantrolen. På grund av risken för hyperkalemi rekommenderas att undvika samtidig administrering av kalciumantagonister och amlodipin till patienter som är känsliga för malign hypertermi och vid behandling av malign hypertermi.
Effekter av amlodipin på andra läkemedel
Den blodtryckssänkande effekten av amlodipin förstärker den blodtryckssänkande effekten av andra läkemedel med antihypertensiva egenskaper.
I kliniska interaktionsstudier påverkade inte amlodipin farmakokinetiken hos atorvastatin, digoxin, warfarin eller ciklosporin.
Simvastatin
Samtidig användning av multipla doser med 10 mg amlodipin tillsammans med 80 mg simvastatin resulterade i en 77 %-ig ökning av exponeringen för simvastatin jämfört med simvastatin enbart. Begränsa simvastatindosen till 20 mg dagligen till patienter som får amlodipin.
Takrolimus
Det finns en risk för förhöjda takrolimusnivåer i blodet vid samtidig administrering med amlodipin men den farmakokinetiska mekanismen för denna interaktion är inte helt klarlagd. För att undvika takrolimustoxicitet är det vid administrering av amlodipin till patienter som behandlas med takrolimus nödvändigt med övervakning av takrolimusnivåerna i blodet, samt i tillämpliga fall dosjustering av takrolimus.
Ciklosporin
Inga interaktionsstudier har utförts med ciklosporin och amlodipin på friska frivilliga eller andra populationer med undantag av njurtransplanterade patienter, där varierande ökningar av dalkoncentrationerna (genomsnitt 0 % ‑ 40 %) av ciklosporin observerades. Övervakning av ciklosporinnivåerna hos njurtransplanterade patienter som behandlas med amlodipin ska övervägas och vid behov ska ciklosporindosen sänkas.
Graviditet
Säkerheten vid användning av amlodipin till gravida kvinnor har inte fastställts.
Reproduktionstoxikologiska effekter vid höga doser har observerats i djurstudier (se “Prekliniska uppgifter”).
Användning under graviditet rekommenderas endast då det inte finns säkrare alternativ och när sjukdomen i sig innebär en större risk för modern och fostret.
Amning
Amlodipin utsöndras i bröstmjölk hos människa. Man beräknar att den andel av moderns dos som överförs till barnet ligger inom kvartilavståndet 3–7 %, med ett maximalt värde på 15 %. Det är inte känt vilken effekt amlodipin har på spädbarn. Beslut måste fattas om fortsatt/avbruten amning eller fortsatt/avbruten behandling med amlodipin, med hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för modern.
Fertilitet
Reversibla biokemiska förändringar i spermiers huvud har rapporterats hos vissa patienter som behandlats med kalciumantagonister. Kliniska data om amlodipins eventuella effekt på fertiliteten är otillräckliga. I en studie på råttor sågs negativa effekter på manlig fertilitet (se “Prekliniska uppgifter”).
Trafik
Amlodipin kan ha liten eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Om patienter som tar amlodipin får yrsel, huvudvärk, trötthet eller illamående kan reaktionsförmågan vara nedsatt. Försiktighet rekommenderas, särskilt i början av behandlingen.
Biverkningar
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De vanligast rapporterade biverkningarna under behandling är
sömnighet, yrsel, huvudvärk, hjärtklappning, rodnad, buksmärtor, illamående, ankelsvullnad, ödem och trötthet.
Tabell över biverkningar
Följande biverkningar har observerats och rapporterats vid behandling med amlodipin med följande frekvenser: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100 till <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000 till <1/100), sällsynta (≥1/10 000 till <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.
Systemorganklass |
Frekvens |
Biverkningar |
Blodet och lymfsystemet |
Mycket sällsynta |
Leukocytopeni, trombocytopeni |
Immunsystemet |
Mycket sällsynta |
Allergiska reaktioner |
Metabolism och nutrition |
Mycket sällsynta |
Hyperglykemi |
Psykiska störningar |
Mindre vanliga |
Sömnsvårigheter, humörsvängningar (även ångest), depression |
Sällsynta |
Förvirring |
|
Centrala och perifera nervsystemet |
Vanliga |
Sömnighet, yrsel, huvudvärk (särskilt i början av behandlingen) |
Mindre vanliga |
Tremor, dysgeusi, svimning, hypestesi, parestesi |
|
Mycket sällsynta |
Hypertoni, perifer neuropati |
|
Ingen känd frekvens |
Extrapyramidal sjukdom |
|
Ögon |
Vanliga |
Synrubbningar (inklusive diplopi) |
Öron och balansorgan |
Mindre vanliga |
Tinnitus |
Hjärtat |
Vanliga |
Palipitationer |
Mindre vanliga |
Arytmi (inkl. bradykardi, ventrikulär takykardi och förmaksflimmer) |
|
Mycket sällsynta |
Hjärtinfarkt |
|
Blodkärl |
Vanliga |
Vallningar |
Mindre vanliga |
Hypotoni |
|
Mycket sällsynta |
Vaskulit |
|
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum |
Vanliga |
Dyspné |
Mindre vanliga |
Hosta, rinit |
|
Magtarmkanalen |
Vanliga |
Buksmärtor, illamående, dyspepsi, förändrade tarmvanor (inkl. diarré och förstoppning) |
Mindre vanliga |
Kräkningar, muntorrhet |
|
Mycket sällsynta |
Pankreatit, gastrit, gingival hyperplasi |
|
Lever och gallvägar |
Mycket sällsynta |
Hepatit, gulsot, förhöjda leverenzymer* |
Hud och subkutan vävnad |
Mindre vanliga |
Alopeci, purpura, hudmissfärgningar, hyperhidros, klåda, hudutslag, exantem, urtikaria. |
Mycket sällsynta |
Angioödem, erythema multiforme, exfoliativ dermatit, Stevens-Johnsons syndrom, Quinckes ödem, fotosensibilitet |
|
Inge känd frekvens |
Toxisk epidermal nekrolys |
|
Muskuloskeletala systemet och bindväv |
Vanliga |
Ankelsvullnad, muskelkramper |
Mindre vanliga |
Artralgi, myalgi, ryggsmärtor |
|
Njurar och urinvägar |
Mindre vanliga |
Miktionsstörningar, nokturi, ökad urineringsfrekvens |
Reproduktionsorgan och bröstkörtel |
Mindre vanliga |
Impotens, gynekomasti |
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället |
Mycket vanliga |
Ödem |
Vanliga |
Trötthet, asteni |
|
Mindre vanliga |
Bröstsmärtor, värk, sjukdomskänsla |
|
Undersökningar |
Mindre vanliga |
Viktökning, viktminskning |
*oftast i samband med kolestas
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Överdosering
Erfarenheterna av avsiktlig överdosering hos människa är begränsade.
Symptom
Tillgängliga data tyder på att kraftig överdosering kan ge uttalad perifer vasodilatation och eventuellt reflexutlöst takykardi. Utpräglad och troligtvis förlängd systemisk hypotoni som övergår till chock, även med dödlig utgång, har rapporterats.
I sällsynta fall har icke-kardiogent lungödem rapporterats som en konsekvens av överdosering av amlodipin, detta kan manifesteras med fördröjd uppkomst (24-48 timmar efter intag) och kräva ventilationsstöd. Tidiga återupplivningsåtgärder (inklusive övervätskning) för att bibehålla perfusion och hjärtminutvolym kan vara utlösande faktorer.
Behandling
Kliniskt signifikant hypotoni på grund av överdosering av amlodipin kräver aktivt kardiovaskulärt stöd med frekvent övervakning av hjärt- och andningsfunktion, extremiteterna i högläge och övervakning av cirkulerande blodvolym och urinproduktion.
En vasokonstriktor kan bidra till att återställa kärltonus och blodtryck, förutsatt att användningen inte är kontraindicerad. Intravenöst kalciumglukonat kan bidra till att motverka effekterna av kalciumkanalblockad.
Ventrikelsköljning kan vara värdefullt i en del fall. Hos friska frivilliga försökspersoner har administrering av aktivt kol i upp till 2 timmar efter administrering av amlodipin 10 mg visats minska absorptionshastigheten för amlodipin.
Eftersom amlodipin i stor utsträckning är proteinbundet gör dialys sannolikt ingen nytta.
Farmakodynamik
Amlodipin är en kalciumjonhämmare i dihydropyridingruppen (långsam kanalblockerare eller kalciumjonantagonist) och hämmar det transmembrana flödet av kalciumjoner till glatt muskulatur i hjärta och kärl.
Mekanismen bakom amlodipins antihypertensiva effekt är en direkt relaxerande effekt på kärlens glatta muskulatur. Den exakta mekanismen med vilken amlodipin lindrar angina är inte helt klargjord men amlodipin minskar den totala ischemiska belastningen genom följande två mekanismer:
-
Amlodipin vidgar perifera arterioler och minskar därmed det totala perifera motståndet (afterload) mot vilket hjärtat arbetar. Eftersom hjärtfrekvensen inte påverkas medför denna minskade belastning på hjärtat att myokardiets energiförbrukning och syrebehov minskar.
-
Amlodipin verkar troligen också genom att dilatera de stora koronarkärlen och hjärtats arterioler, såväl i normala som ischemiska områden. Denna dilatation ökar syretillförseln till myokardiet hos patienter med koronarkärlsspasm (Prinzmetals angina eller variantangina).
Hos patienter med hypertoni ger en daglig dos kliniskt signifikant lägre blodtryck under hela dygnet i såväl liggande som stående under hela 24 timmars intervall. På grund av sin långsamt insättande verkan orsakar amlodipin inte akut hypotoni.
Hos patienter med angina ökar administrering av amlodipin en gång dagligen total arbetsförmåga, fördröjer anginaattacker och ger längre tid till 1 mm ST-sänkning. Detta minskar både frekvensen av anginaattacker och nitroglycerinkonsumtionen.
Amlodipin har inte satts i samband med några negativa metabola effekter eller förändring av plasmalipider och är lämplig för patienter med astma, diabetes och gikt.
Behandling av patienter med kranskärlssjukdom (CAD)
Amlodipins effektivitet för att förhindra kliniska händelser hos patienter med kranskärlssjukdom (CAD) har undersökts i en oberoende, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie med 1 997 patienter, ”Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurences of Thrombosis” (CAMELOT). Av dessa patienter behandlades 663 med amlodipin 5–10 mg, 673 patienter behandlades med enalapril 10-20 mg och 655 patienter behandlades med placebo, förutom standardbehandling med statiner, betablockerare, diuretika och acetylsalicylsyra, under 2 år. De viktigaste resultaten redovisas i tabell 1. Resultaten visar att amlodipinbehandling gav färre sjukhusinläggningar på grund av angina och färre revaskuleringsingrepp hos patienter med CAD.
Tabell 1. Incidensen för signifikanta kliniska resultat i CAMELOT |
|||||
---|---|---|---|---|---|
Frekvens karddiovaskulära händelser Antal (%) |
Amlodipin vs placebo |
||||
Reslutat |
Amlodipin |
Placebo |
Enalapril |
Riskkvot (95 % CI) |
P-värde |
Primärt effektmått | |||||
Kardiovaskulära biverkningar |
110 (16,6) |
151 (23,1) |
136 (20,2) |
0,69 (0,54-0,88) |
0,003 |
Enskilda komponenter | |||||
Koronar revaskularisering |
78 (11,8) |
103 (15,7) |
95 (14,1) |
0,73 (0,54-0,98) |
0,03 |
Sjukhusinläggning p.g.a. angina |
51 (7,7) |
84 (12,8) |
86 (12,8) |
0,58 (0,41-0,82) |
0,002 |
Icke-fatal hjärtinfarkt |
14 (2,1) |
19 (2,9) |
11 (1,6) |
0,73 (0,37-1,46) |
0,37 |
Stroke eller TIA |
6 (0,9) |
12 (1,8) |
8 (1,2) |
0,50 (0,19-1,32) |
0,15 |
Kardiovaskulär död |
5 (0,8) |
2 (0,3) |
5 (0,7) |
2,46 (0,48-12,7) |
0,27 |
Sjukhusinläggning p.g.a. hjärtsvikt |
3 (0,5) |
5 (0,8) |
4 (0,6) |
0,59 (0,14-2,47) |
0,46 |
Återupplivning efter hjärtstopp |
0 |
4 (0,6) |
1 (0,1) |
Ej tillämpl. |
0,04 |
Nydebuterad perifer kärlsjukdom |
5 (0,8) |
2 (0,3) |
8 (1,2) |
2,6 (0.50-13.4) |
0,24 |
Förkortningar: CI – konfidensintervall, PCI – perkutan koronoarangioplastik, TIA – transitorisk ischemisk attack. |
Behandling av patienter med hjärtsvikt
Kontrollerade kliniska studier avseende hemodynamik och arbetsförmåga på patienter med hjärtsvikt NYHA-klass II-IV visade att amlodipin inte ledde till klinisk försämring uppmätt som arbetsförmåga, vänsterkammarejektionsfraktion och klinisk symtombild.
En placebokontrollerad studie (PRAISE) utformad för att utvärdera patienter med hjärtsvikt NYHA-klass III–IV och som behandlades med digoxin, diuretika och ACE-hämmare visade att amlodipin inte ledde till ökad mortalitetsrisk eller kombinerad mortalitets-morbiditetsrisk vid hjärtsvikt.
Den totala kardiovaskulära mortaliteten påverkades inte av amlodipin i en uppföljande placebokontrollerad långtidsstudie (PRAISE-2) av amlodipin på patienter med hjärtsvikt NYHA- klass III–IV utan kliniska symtom och objektiva fynd som tydde på underliggande ischemisk sjukdom, på stabila doser av ACE-hämmare, digitalis och diuretika. I denna population observerades ett samband mellan amlodipin och ökat antal rapporter om lungödem.
Behandling för prevention av hjärtattack (ALLHAT-prövningen)
I en randomiserad, dubbelblind morbiditets-mortalitetsstudie kallad ”Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial" (ALLHAT) jämfördes nya läkemedelsbehandlingar: amlodipin 2,5–10 mg/dag (kalciumantagonist) eller lisinopril 10-40 mg/dag (ACE-hämmare) som första linjens behandlingar jämfördes med tiaziddiuretikum, klortalidon 12,5-25 mg/dag vid lindrig till måttlig hypertoni.
Totalt 33 357 hypertensiva patienter i ålder 55 år eller äldre randomiserades och följdes under i genomsnitt 4,9 år. Patienterna uppvisade minst ytterligare en riskfaktor för kranskärlssjukdom, så som tidigare hjärtinfarkt eller stroke (>6 månader före studiestarten) eller annan dokumenterad aterosklerotisk kranskärlssjukdom (totalt 51,5 %), typ 2-diabetes (36,1 %), HDL-C <35 mg/dl (11,6 %), vänsterkammarhypertrofi fastställd med EKG eller ekokardiografi (20,9 %), pågående cigarettrökning (21,9 %).
Primärt effektmått var en kombination av fatal kranskärlssjukdom och icke-fatal hjärtinfarkt. Man såg ingen signifikant skillnad i primärt effektmått mellan amlodipinbaserad behandling och klortalidonbaserad behandling: Relativ risk (RR) var 0,98 95 % CI (0,90–1,07) p = 0,65. Bland de sekundära effektmåtten var incidensen av hjärtsvikt (en komponent i det kombinerade kardiovaskulära effektmåttet) signifikant högre i amlodipingruppen än i klortalidongruppen (10,2 % resp. 7,7 %, RR 1,38, 95 % CI [1,25–1,52] p <0,001). Däremot sågs ingen signifikant skillnad i total mortalitet mellan amlodipinbaserad behandling och klortalidonbaserad behandling. RR 0,96 95 % CI (0,89–1,02) p = 0,20.
Behandling av barn (6 år och äldre)
I en studie med 268 barn i åldern 6–17 år med övervägande sekundär hypertoni jämfördes amlodipindoser på 2,5 mg och 5 mg med placebo. Båda doserna gav en signifikant större sänkning av det systoliska blodtrycket än placebo. Skillnaden mellan de båda doserna var inte statistiskt signifikant.
Amlodipins långtidseffekter på tillväxt, pubertet och generell utveckling har inte studerats. Långtidseffekten av amlodipinbehandling i barndomen för att minska kardiovaskulär morbiditet och mortalitet i vuxen ålder har inte heller fastställts.
Farmakokinetik
Absorption, distribution och plasmaproteinbindning:
Amlodipin absorberas väl efter oral administrering av terapeutiska doser med maximal plasmakoncentration 6–12 timmar efter dosen. Absolut biotillgänglighet har beräknats till 64–80 %. Distributionsvolymen uppgår till cirka 21 l/kg. In vitro-studier har visat att ungefär 97,5 % av cirkulerande amlodipin är bundet till plasmaproteiner.
Amlodipins biotillgänglighet påverkas inte av födointag.
Biotransformation/eliminering
Terminal halveringstid i plasma är cirka 35–50 timmar och är konstant vid administrering en gång per dag. Amlodipin metaboliseras i hög utsträckning i levern till inaktiva metaboliter. Cirka 10 % av modersubstansen och 60 % av metaboliterna utsöndras via urinen.
Nedsatt leverfunktion
Väldigt begränsad klinisk data finns tillgänglig för administrering av amlopidin hos patienter med nedsatt leverfunktion. Patienter med leversvikt har en minskad clearance av amlopidin, vilket resulterar i längre halveringstid och högre AUC-värden på ungefär 40-60 %.
Äldre population
Tid till maximal plasmakoncentration av amlodipin är jämförbar för äldre och yngre patienter. Clearance för amlodipin tenderar att vara lägre vilket leder till ökad AUC och halveringstid hos äldre patienter. Ökningarna av AUC och halveringstid hos patienter med hjärtsvikt var förväntade för den undersökta åldersgruppen.
Pediatrisk population
En populationsfarmakokinetisk studie har utförts på 74 hypertensiva barn i åldern 1 till 17 år (varav 34 patienter var 6–12 år och 28 patienter 13–17 år). Barnen fick mellan 1,25 och 20 mg amlodipin en eller två gånger dagligen. Vanlig oral clearance (CL/F) hos barn 6–12 år och ungdomar 13–17 år var 22,5 resp 27,4 l/tim för pojkar och 16,4 resp. 21,3 l/tim för flickor. Det var stora individuella variationer i exponeringen. Data för barn under 6 år är begränsade.
Prekliniska uppgifter
Reproduktionstoxikologi
Reproduktionsstudier på råtta och mus har visat försenad förlossning, förlängt värkarbete och lägre överlevnad hos avkomman i doser som är runt 50 gånger större än maximal rekommenderad dos för människa räknat i mg/kg.
Nedsatt fertilitet
Man fann ingen effekt på fertiliteten hos råtta som behandlades med amlodipin (hanråttor under 64 dagar och honråttor under 14 dagar före parning) i doser upp till 10 mg/kg/dag (8 gånger* den maximala rekommenderade dosen till människa på 10 mg beräknat som mg/m2). I en annan studie på råttor, där hanråttor behandlades med amlopidinbesilat i 30 dagar med en dos jämförbart med en human dos baserad på mg/kg, fann man minskade nivåer av follikelstimulerande hormon i plasma och testosteron, samt en minskning i spermadensiteten och i antalet mogna spermatider och Sertoliceller.
Carcinogenes, mutagenes
Inga tecken på carcinogenicitet kunde konstateras hos råtta och mus som fick amlodipin i fodret under två år i en koncentration som beräknades ge dagliga doser på 0,5, 1,25 och 2,5 mg/kg/dag. Den högsta dosen (för mus densamma som och för råtta två* gånger den maximala rekommenderade kliniska dosen på 10 mg beräknat som mg/m2) låg nära maximal tolererad dos för mus men inte för råtta.
Mutagenicitetsstudier visade inga läkemedelsrelaterade effekter på gen- eller kromosomnivå.
*Beräknat på en patientvikt på 50 kg
Innehåll
Kvalitativ och kvantitativ sammansättning
Amlodistad 5 mg tabletter
Varje tablett innehåller 5 mg amlodipin (som amlodipinbesilat).
Amlodistad 10 mg tabletter
Varje tablett innehåller 10 mg amlodipin (som amlodipinbesilat).
Fullständig förteckning över hjälpämnen
Cellulosa, mikrokristallin E460
Kalciumvätefosfat E341
Natriumstärkelseglykolat (Typ A)
Magnesiumstearat E470b
Blandbarhet
Ej relevant.
Miljöpåverkan
Miljöinformationen för amlodipin är framtagen av företaget Novartis för COPALIA, Copalia HCT, DAFIRO, Dafiro HCT, Exforge HCT®, Exforge®, IMPRIDA, Imprida HCT, Rasilamlo®, Rasitrio
Miljörisk:
Användning av amlodipin har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning:
Amlodipin bryts ned i miljön.
Bioackumulering:
Amlodipin har låg potential att bioackumuleras.
Läs mer
Detaljerad miljöinformation
Environmental Risk Classification
Predicted Environmental Concentration (PEC)
PEC is calculated according to the following formula:
PEC (μg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100) = 1.37*10-6 * A * (100 - R) = 1.37*10-6 * 1874.12 kg * 100 = 0.256754 μg/L
Where:
A = 1874.12 kg (total sold amount of amlodipinbesilat in Sweden year 2022, data from IQVIA).
R = 0 % removal rate (due to loss by adsorption to sludge particles, by volatilization, hydrolysis or biodegradation) = 0, if no data is available.
P = number of inhabitants in Sweden = 10 * 106
V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (ECHA 2008)
D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default) (ECHA 2008).
Predicted No Effect Concentration (PNEC)
Ecotoxicological studies
Green algae - freshwater (Pseudokirchneriella subcapitata) NOTOX Project 490973
EC50 72 h (growth rate) = 0.23 mg/L
NOEC 72 h (growth rate) = 0.029 mg/L
Crustacean (Daphnia magna, waterflea) NOTOX Project 464478
Acute toxicity
EC50 48 h (immobilisation) = 3.2 mg/L
Chronic toxicity
NOEC (21 days) = 0.22 mg/L
Fish fathead minnow (Pimephales promelas)
Chronic toxicity
NOEC (31 days) = 2.2 mg/L (OECD 203) (NOTOX Project 490974)
Other ecotoxicity data:
Bacterial Respiration Inhibition:
NOEC (3 Hr) = 10.0 mg/L (activated sludge respiration inhibition, OECD209) (NOTOX 464502)
PNEC Derivation:
PNEC = 2.9 µg/L (justification of chosen assessment factor (AF))
PNEC (μg/L) = lowest NOEC/10, where 10 is the assessment factor used if chronic toxicity studies from three trophic levels are available. NOEC for green algae growth inhibition has been used for this calculation since it is the most sensitive endpoint of the three tested species.
Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)
PEC/PNEC = 0.26 µg/L / 2.9 µg/L = 0.09, i.e. PEC/PNEC ≤ 0.1 which justifies the phrase "Use of amlodipine has been considered to result in insignificant environmental risk."
Degradation
Biotic degradation
Aerobic and Anaerobic Transformation in Aquatic Sediment Systems (OECD 308) (NOTOX Project 464535):
14C-labelled Amlodipine (VAA489) was incubated aerobically in the laboratory in two noncontaminated water/sediment systems (Goorven [GV] and Schoonrewoerdse Wiel [SW]) at 20 ± 2°c in the dark for 99 days. The initial test substance concentration in the water layer was 0.25 mg/L (GV) and 0.26 mg/L (SW). Duplicate samples of each water/sediment system were taken at 0 (single sample), and after 1, 4, 8, 21, 49, and 99 days. Volatiles were trapped by polyurethane foam, ethylene glycol monoethyl ether, and NaOH traps. The water layer and the sediment layer were analysed (extraction of sediment with acetonitrile and acetonitrile: buffer pH 4 3:1 (v/v)). Bound residues were determined by combustion. For t=99 (GV)/49 (SW) days, bound residues were fractionated into fulvic acids, humic acids, and humins. Extracts were analysed by HPLC. Amlodipine (VAA489) was identified based on a comparison of retention time with a reference standard; identification was confirmed by a second HPLC method. Upon addition of Amlodipine (VAA489) to the water layer, Amlodipine (VAA489) is partitioned between the water and sediment layer. In the sediment, Amlodipine (VAA489) is degraded to metabolites that desorb again, causing an increase of the radioactivity in the water layer halfway through the incubation period. At the end of the study, Amlodipine (VAA489) had completely dissipated from both the water layer and the sediment (≤0.4% of applied). Mineralization was a very minor process in both water/sediment systems (0.5-1% CO2 at the end of the study). Bound residues accounted for ~ 25% of the applied substance. The bound residues of one replicate of the t=99/49 days (GV/SW) samples were fractionated into fulvic and humic acids and humins (9/49/43 [GV] and 19/10/73% [SW] of the bound residues). The mass balances for the Goorven system ranged from 94 to 100% of applied radioactivity up to t=49 days and 87% after 99 days. The mass balances (mean values) for the Schoonrewoerdsewiel system ranged from 96 to 99% of applied radioactivity.
Metabolites
In the GV system, two significant metabolites (>10% of applied) were observed, one of which reached a maximum of 72% of applied and matched with degradation product DP-B that was detected in a photolysis study with VAA489 AMLO and identified as dehydro-amlodipine. The other metabolite represented 11% of applied or less. In the SW system, five significant metabolites were detected, each of which exceeded 10% of applied only once or twice and represented ≤18% of applied with one exception. Met 1, which represented up to 57% of the applied radioactivity, may consist of more than one metabolite (group) based on its peak shape.
The Amlodipine (VAA489) DT50 and DT90 values and coefficients of determination are given below.
Goorven ModelMaker results
Compartment |
kinetics |
x2 (err) |
r2 |
DT50 (days) |
DT90 (days) |
Water |
SFO |
0.69 |
0.999 |
1.1 |
3.5 |
Sediment |
SFO |
19.96 |
0.819 |
16 |
53 |
Total system |
SFO |
7.44 |
0.988 |
1.7 |
5.6 |
Schoonrewoerdsewiel ModelMaker results
Compartment |
kinetics |
x2 (err) |
r2 DT50 |
DT90 (days) |
|
(days) |
|||||
Water |
SFO |
7.75 |
0.984 |
1.9 |
6.4 |
Sediment |
FOMC |
24.01 |
0.839 |
3.1 |
35 |
Total system |
SFO |
7.84 |
0.975 |
4.6 |
15 |
Justification of chosen degradation phrase:
The DT50 for Amlodipine in the total system is < 32 days. Therefore, the phrase "the substance is degraded in the environment" is thus chosen.
Bioaccumulation
Partitioning coefficient:
Log D = - 0.056 (NOTOX 490975)
Justification of chosen bioaccumulation phrase:
Since log D at an environmentally relevant pH is < 4, Amlodipine has a low potential for bioaccumulation.
Excretion (metabolism)
Amlodipine is extensively (about 90%) converted to inactive metabolites via hepatic metabolism with 10% of the parent compound and 60% of the metabolites excreted in the urine. Ex vivo studies have shown that approximately 93% of the circulating drug is bound to plasma proteins in hypertensive patients. Elimination from the plasma is biphasic with a terminal elimination half-life of about 30–50 hours. Steady-state plasma levels of amlodipine are reached after 7 to 8 days of consecutive daily dosing.
PBT/vPvB assessment
Based on the available information, amlodipine does not fulfill the screening criteria for a bioaccumulative substance and can therefore not be considered a potential PBT substance.
References
-
ECHA 2008, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment. http://guidance.echa.europa.eu/docs/guidance_document/information_requirements_en.htm
-
NOTOX Project 490973. Fresh water algal growth inhibition test with amlodipine besylate/DS06.
-
NOTOX Project 464478. Daphnia magna, reproduction test with VAA489 AMLO (semi-static).
-
NOTOX Project 490974. Fish early-life stage toxicity test with amlodipine besylate/DS 06 (flow-through).
-
NOTOX 464502 Activated sludge respiration inhibition test with VAA489 AMLO (contact time: 3 hours).
-
NOTOX Project 464535 Aerobic degradation of VAA489 AMLO in two water/sediment systems.
-
NOTOX 490975 Determination of the partition coefficient of amlodipine besylate/DS 06.
Hållbarhet, förvaring och hantering
Hållbarhet
5 år.
Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.
Särskilda anvisningar för destruktion
Inga särskilda anvisningar.