Sedaconda är avsett för sedering av respiratorbehandlade (ventilatorbehandlade) vuxna patienter under intensivvård.

Sedaconda är kontraindicerat hos patienter med överkänslighet mot isofluran eller andra halogenerade flyktiga anestetiska medel.

Sedaconda är också kontraindicerad hos patienter med känd eller misstänkt genetisk benägenhet för malign hypertermi.

Sedaconda ska endast administreras av sjukvårdspersonal som är van att vårda patienter i respirator, kunnig i isoflurans farmakodynamik och förtrogen med Sedaconda ACD (Anaesthetic Conserving Device).

Isofluran ska endast administreras i adekvat utrustad vårdmiljö, av personal som är tränad i att handha inhalationsanestetika (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering).

Sedaconda ska endast tillföras patienten genom Sedaconda ACD, då effekt och säkerhet av inhalerat isofluran endast har visats med Sedaconda ACD. Sedaconda ska endast användas till intuberade eller trakeotomerade patienter med säkrad luftväg.

Under sedering bör sederingsdjupet utvärderas kliniskt med en validerad klinisk sederingsskala såsom Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS) för att vägleda doseringen. Utrustning för mätning av tillförd och end-tidal koncentration av isofluran bör finnas tillgänglig.

Ge aldrig priming- eller bolusdos manuellt, se den bruksanvisning som följer med Sedaconda ACD.

Dosering

Priming/Förfyllning

När behandlingen påbörjas, måste Sedaconda ACD-infusionsslangen för anestetika primas (förfyllas) med en volym på 1,2 ml.

Startdos och dostitrering

Rekommenderad initial sprutpumpshastighet är 3 ml/timme. Pumphastigheten ska anpassas i steg om 0,5–1,0 ml/timme. För att snabbt öka sederingsdjupet, kan en programmerad bolusdos på 0,3–0,5 ml ges via pumpen. Andra sedativa kan normalt avslutas så fort behandling med Sedaconda har påbörjats.

Underhållsdos

Inställd hastighet på sprutpumpen för ett givet sederingsmål måste anpassas efter patientens minutventilation (MV). Ökning av MV kräver vanligtvis en ökning av sprutpumpshastigheten för att bibehålla de erforderliga end-tidala koncentrationerna av isofluran och sederingsdjupet.

I frånvaro av andra sedativa läkemedel, men med pågående intravenös opioid-tillförsel, är typisk underhållshastighet på sprutpumpen för att uppnå RASS ‑1 till ‑4 ungefär 0,4 ml/timme per liter MV, vilket motsvarar en pumphastighet på ungefär 3 ml/timme för en patient med en MV om 7 l. Pumphastigheten ska anpassas till det specifika sederingsmålet, med hänsyn tagen till patientens ålder och medicinska tillstånd, liksom till samtidig behandling med andra centralt verkande sedativa läkemedel. Pumphastigheter upp till 14 ml/timme kan krävas. Vanligtvis ökar inte dosbehoven över tid såvida inte samtidiga centralt verkande sedativa läkemedel sätts ut under behandlingen.

Maximalt rekommenderad långvarig end-tidal isofluran-koncentration under sedering är 1,0 %, även om upp till 1,5 % kan användas under kortare perioder, t ex under korta ingrepp (t ex vid vändningar av patienten) som kräver en något djupare sedering. För korta ingrepp eller för att snabbt öka sederingsdjupet, kan en programmerad bolusdos på 0,3–0,5 ml ges via pumpen.

Vid procedurer i luftvägarna, såsom bronkoskopi, kan andra kortverkande sedativa läkemedel behöva användas för att upprätthålla tillräckligt sedering.

Klinisk utvärdering av sederingsdjup

Under de första två timmarna, eller tills eftersträvat sederingsdjup har nåtts och är stabilt, rekommenderas frekventa utvärderingar av sederingsdjupet med en validerad sederingsskala för att vägleda dostitreringen. Därefter ska sederingsdjupet utvärderas minst var fjärde timme.

Vid kontinuerlig neuromuskulär blockad kan sederingsdjupet inte kliniskt utvärderas på ett enkelt sätt. Hos dessa patienter är mätning av end-tidal koncentration av isofluran informativ.

Särskilda populationer

Äldre

Hos vuxna är ökande ålder förenat med ökad känslighet för isofluran och därför kan dosbehoven vara lägre hos äldre patienter.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion, se avsnitt Farmakokinetik.

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt leverfunktion, se avsnitt Farmakokinetik. Isofluran ska användas med försiktighet till patienter med cirros, viral hepatit eller andra leversjukdomar (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Sedaconda hos barn i åldern 0 till 18 år har ännu inte fastställts. Tillgänglig information finns i avsnitt Farmakodynamik, men ingen doseringsrekommendation kan ges.

Administreringssätt

Sedaconda är avsett för inhalation.

Sedaconda ska endast administreras via Sedaconda ACD och tillföras från Sedaconda-sprutan, som fyllts med hjälp av Sedaconda påfyllningsadapter. Sedaconda ACD är en modifierad passiv värme- och fuktväxlare och som sådan bidrar den med dead space till andningskretsen. Patientens ventilationsstatus ska tas i beaktande vid val av lämplig storlek av Sedaconda ACD, se bruksanvisningen som följer med Sedaconda ACD.

Vid användning ska Sedaconda vara rumstempererat. Se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering för mer information om användning av Sedaconda påfyllningsadapter.

Hypotension och andningsdepression kan uppstå när isoflurandosen ökas och sederingen fördjupas.

Användning av isofluran hos hypovolema, hypotensiva och försvagade patienter har ej studerats i större omfattning. Försiktighet ska iakttas när isofluran administreras till sådana patienter. En lägre dos kan övervägas hos dessa patienter. Extrem försiktighet ska iakttas hos patienter med svår chock som inte svarar på vasopressorer.

Det finns begränsad erfarenhet av kontinuerlig användning av isofluran under längre tid än 48 timmar. Isofluran ska endast användas under längre tid än 48 timmar om nyttan överväger den potentiella risken.

Under sedering med isofluran kan det intrakraniella trycket (intracranial pressure, ICP) öka något, se avsnitt Farmakodynamik. Försiktighet ska iakttas när isofluran administreras till patienter med ökat ICP och ICP måste följas hos sådana patienter.

Malign hypertermi

Hos känsliga individer kan sedering med isofluran utlösa ett hypermetaboliskt tillstånd i skelettmuskulaturen som leder till ett högt syrebehov och ett kliniskt syndrom känt som malign hypertermi. Detta syndrom innefattar ospecifika tecken såsom muskelstelhet, takykardi, takypné, cyanos, arytmi samt instabilt blodtryck. (Det bör också noteras att många av dessa ospecifika tecken kan uppträda vid lätt anestesi, akut hypoxi, sepsis etc.). En generell ökning av metabolismen kan visa sig i form av ökad kroppstemperatur (som kan öka snabbt tidigt eller sent i det individuella fallet, men är vanligtvis inte det första tecknet på förhöjd metabolism). PCO₂ kan stiga och PaO₂ samt pH kan sjunka, och hyperkalemi och basunderskott kan uppträda. Behandling innefattar utsättande av utlösande läkemedel (t ex isofluran), intravenös administrering av dantrolennatrium samt understödjande behandling. Sådan behandling innefattar kraftfulla åtgärder för att återställa kroppstemperaturen till normal, andnings- och cirkulationsstöd efter behov samt behandling av elektrolyt-vätska-syra-bas-störningar. (Se produktinformationen för intravenöst dantrolennatrium för ytterligare information om kontroll av patienten.) Njursvikt kan senare uppträda.

Hyperkalemi

Användningen av inhalationsanestetika har associerats med sällsynta ökningar av kaliumnivåerna i serum, vilket resulterat i hjärtarytmi och dödsfall hos pediatriska patienter under den postoperativa perioden. Patienter med latent samt overt neuromuskulär sjukdom, särskilt Duchennes muskeldystrofi, verkar vara särskilt känsliga. Samtidig användning av succinylkolin har förknippats med de flesta, men ej alla, av dessa fall. Dessa patienter hade även signifikant förhöjda nivåer av serumkreatinkinas och i en del fall, förändringar i urinen överensstämmande med myoglobinuri. Trots likheterna med malign hypertermi uppvisade ingen av dessa patienter tecken eller symptom på muskelstelhet eller hypermetabolt tillstånd. Tidig och aggressiv intervention för att behandla hyperkalemi och resistent arytmi rekommenderas, liksom efterföljande utredning för latent neuromuskulär sjukdom.

Allmänt

Isofluran kan orsaka andningsdepression, vilken kan förstärkas av premedicinering med narkotiska läkemedel eller andra andningsdepressiva läkemedel se avsnitt Biverkningar.

Isofluran förstärker markant effekten av alla vanligen använda muskelrelaxantia. Denna effekt är som mest påtaglig tillsammans med icke-depolariserande muskelrelaxantia.

En förstärkning av neuromuskulär utmattning kan ses hos patienter med neuromuskulära sjukdomar, som myasthenia gravis. Isofluran ska användas med försiktighet hos dessa patienter.

Hos patienter med mitokondriella sjukdomar ska försiktighet iakttas vid allmän anestesi, inklusive administrering av isofluran.

Det är viktigt att upprätthålla normal hemodynamik för att undvika myokardischemi hos patienter med koronarkärlsjukdom.

Rapporter om QT-förlängning, associerad med torsade de pointes (i undantagsfall med fatal utgång), har mottagits. Försiktighet ska iakttas när isofluran administreras till patienter med risk för QT-förlängning.

Rapporter visar att isofluran kan ge leverskador, från lättare, övergående förhöjda nivåer av leverenzymer till livshotande levernekros i mycket sällsynta fall. Det har rapporterats att tidigare exponering för anestetika innehållande halogenerade kolväten, framför allt vid intervaller kortare än tre månader, kan öka risken för leverskador. Cirros, viral hepatit eller andra förekommande leversjukdomar kan vara skäl till att välja en annan sederingsmetod än isofluran.

Samtidig användning bör undvikas

Icke-selektiva monoaminooxidas (MAO) hämmare:

Risk för kris under sedering. Användning av isofluran ska undvikas i 15 dagar efter sista intag av MAO-hämmare.

Kombinationer som kräver försiktighet

Betasympatomimetiska läkemedel såsom isoprenalin och alfa- och betasympatomimetiska läkemedel såsom adrenalin och noradrenalin:

Dessa bör användas med försiktighet under sedering med isofluran på grund av potentiell risk för ventrikulär arytmi. I en randomiserad kontrollerad studie där isofluran jämfördes med propofol för sedering av patienter i respirator där fler än 80 % av patienterna i båda grupperna fick noradrenalin, förekom ventrikulär arytmi hos 1 av 150 patienter som sederats med isofluran.

Indirekta sympatomimetika (amfetaminer och dess derivat; psykostimulantia, aptitdämpande medel, efedrin och dess derivat):

Risk för hypertension. Användning av isofluran bör i idealfallet undvikas i flera dagar efter sista intag av indirekta sympatikomimetika.

Adrenalin, genom subkutan eller gingival injektion:

Risk för allvarlig ventrikulär arytmi som en följd av ökad hjärtfrekvens. Begränsade data tyder på att subkutan infiltration av adrenalin på upp till 0,25 mg (50 ml av en lösning på 1:200 000) adrenalin till en vuxen på 70 kg inte inducerar ventrikulära arytmier i frånvaro av samtidig myokard hypoxi.

Betablockerare:

Kardiovaskulära kompensationsreaktioner kan försämras av betablockerare.

Kalciumantagonister, speciellt dihydropyridinderivat:

Isofluran kan leda till uttalad hypotension hos patienter behandlade med kalciumantagonister. Försiktighet bör iakttas när kalciumantagonister används tillsammans med inhalationsanestetika, inklusive isofluran, på grund av risken för additiv negativ inotrop effekt.

Opioider, benzodiazepiner och andra sedativa läkemedel:

Opioider, benzodiazepiner och andra sedativa läkemedel associeras med andningsdepression, och försiktighet bör iakttas när dessa administreras samtidigt som isofluran.

Muskelrelaxantia:

Isofluran förstärker markant effekten av alla vanligen använda muskelrelaxantia. Denna effekt är som mest påtaglig tillsammans med icke-depolariserande läkemedel. Neostigmin motverkar effekten av icke-depolariserande relaxantia, men har ingen effekt på den muskelrelaxerande effekten av själva isofluran.

Isoniazid:

Användning av isofluran och isoniazid kan leda till potentiering av hepatotoxiska effekter.

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av isofluran till gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Isofluran har muskelrelaxerande effekter på uterus och medför en potentiell risk för blödning från uterus. Sedaconda ska inte ges till gravida kvinnor utom när det är absolut nödvändigt.

Det är okänt om isofluran eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Eftersom många aktiva substanser utsöndras i bröstmjölk bör försiktighet iakttas när isofluran ges till ammande kvinnor.

Inga fertilitetsdata från användning hos människa finns tillgängliga. Djurstudier visade inga effekter på vare sig manlig eller kvinnlig fertilitet, se avsnitt Prekliniska uppgifter.

Detta läkemedel kan påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienten bör inte köra bil eller använda maskiner under minst 24 timmar efter sedering med isofluran. Förändringar i beteende och intellektuella funktioner kan kvarstå i upp till 6 dagar efter administrering av isofluran som anestetika. Detta måste tas i beaktande när patienten återupptar normala dagliga aktiviteter såsom bilkörning eller användning av maskiner.

Sammanställning av säkerhetsprofilen

Biverkningar som inträffar under administrering av isofluran är i allmänhet dosberoende förstärkningar av de farmakofysiologiska effekterna och inkluderar andningsdepression, hypotension och arytmier. Möjliga allvarliga biverkningar inkluderar malign hypertermi, anafylaktiska reaktioner och leverbiverkningar (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar).

Hjärtstillestånd har observerats med inhalerbara läkemedel för allmän anestesi, inklusive isofluran.

Biverkningstabell

Frekvenserna har kategoriserats enligt följande konvention: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 1 visar biverkningar som rapporterats från erfarenhet av inhalerat isofluran vid allmän anestesi efter marknadsföring. Frekvensen kan inte beräknas från tillgängliga data, därför kategoriseras frekvenserna som “ingen känd frekvens”.

Tabell 1. Sammanställning av de vanligaste biverkningarna

¹Se avsnitt Biverkningar, Beskrivning av utvalda biverkningar

²Se avsnitt Varningar och försiktighet

Sedacondas effekt och säkerhet vid sedering av patienter i respirator, tillförd med Sedaconda ACD utvärderades i en randomiserad, kontrollerad, öppen multicenter-studie, SED001. En blandad kohort av kirurgiska och medicinska patienter i behov av respiratorvård och sedering inkluderades. Patienter randomiserades till isofluran (n=150) eller propofol (n=151) som enda sedativum i upp till 48±6 timmar eller till extubering. Tabell 2 visar den rapporterade frekvensen biverkningar i den här studien för patienter som sederats med Sedaconda.

Tabell 2. Frekvens av biverkningar under sedering med Sedaconda (n=150) i studie SED001. Biverkningar rapporterade av enstaka patienter har exkluderats.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Antal vita blodkroppar

Övergående förhöjning av vita blodkroppar har observerats även i frånvaro av kirurgisk stress.

Överkänslighet

Sällsynta rapporter om överkänslighet (inklusive kontaktdermatit, utslag, dyspné, väsande andning, obehag i bröstet, ansiktssvullnad eller anafylaktisk reaktion) har mottagits, särskilt i samband med långvarig yrkesmässig exponering för inhalationsanestetika, inklusive isofluran. Dessa reaktioner har bekräftats genom kliniska tester (t ex metakolintest). Orsaken till de anafylaktiska reaktioner som upplevts under exponering för inhalationsanestetika är däremot oklar på grund av samtidig exponering för flera läkemedel, av vilka många är kända för att framkalla dessa reaktioner.

Oorganisk fluorid i serum

Lätt förhöjda värden av oorganisk fluorid i serum kan inträffa under och efter sedering med isofluran, på grund av läkemedlets låga biodegradering. Det finns inga data som tyder på att de låga nivåer av oorganisk fluorid i serum som observerats kan orsaka njurtoxicitet (medelvärde 25 mikromol/l efter 48 timmars isofluransedering i en studie, samstämmigt med andra studier med liknande eller längre exponering).

Särskilda populationer

Neuromuskulär sjukdom

Användning av inhalationsanestetika har associerats med sällsynta ökningar av serumkaliumnivåer, vilket resulterat i hjärtarytmier och död hos pediatriska patienter under den postoperativa perioden. Patienter med latent samt overt neuromuskulär sjukdom, särskilt Duchennes muskeldystrofi, verkar vara mest känsliga (se avsnitt Varningar och försiktighet.).

Äldre

Normalt krävs lägre koncentrationer isofluran för att upprätthålla sedering hos äldre patienter (se avsnitt Dosering.)

Pediatrisk population

Användning av inhalationsanestetika har associerats med sällsynta ökningar av serumkaliumnivåer, vilket resulterat i hjärtarytmier och död hos pediatriska patienter under den postoperativa perioden, se avsnitt Varningar och försiktighet.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

Högre koncentrationer isofluran kan orsaka hypotension och andningsdepression. Noggrann övervakning av blodtryck och andning rekommenderas. Vid allvarlig överdos fås den snabbaste eliminationen genom att ta bort Sedaconda ACD. I mindre allvarliga fall stoppas sprutpumpen tills isoflurankoncentrationen har sjunkit. Stödjande åtgärder kan visa sig vara nödvändiga för att korrigera hypotension och andningsdepression till följd av en alltför djup sederingsnivå.

Verkningsmekanism

Isofluran har sedativa och anestetiska egenskaper. Även om verkningsmekanismen inte är helt klarlagd, är det allmänt vedertaget att flyktiga anestetika ändrar nervfunktionen genom att modulera excitatorisk och inhibitorisk transmission. Den anestetiska effekten hos isofluran antas medieras genom flera mekanismer, inklusive agonistiska effekter på neurotransmittorstyrda jonkanaler såsom gamma-aminosmörsyra (GABA) och glycinreceptorer samt antagonistiska effekter på N-metyl-D-aspartat (NMDA)-receptorer i centrala nervsystemet som ger amnesi och sedering. Flyktiga anestetika i allmänhet har också verkningsområden i ryggmärgen som bidrar till skelettmuskelrelaxation och hämning av afferenta nociceptiva signaler.

Farmakodynamisk effekt

Hos patienter i respirator, inducerar isofluran sederingsdjupet dosberoende vid end-tidala koncentrationer på ca 0,2 % till 1 %.

Isofluran har låg löslighet (fördelningskoefficienten blod/gas är 1,4), vilket möjliggör en snabb och förutsägbar sedering samt återhämtning från sedering. Återgång till vakenhet mätt som tid till RASS ≥0 (lugn och alert) samt kognitiv återhämtning, utvärderat som förmåga att följa verbala uppmaningar, inträder vanligtvis mellan 10 och 60 minuter efter att isofluran-administreringen har avslutats.

Blodtrycket sänks i direkt proportion till ökade isoflurankoncentrationer, främst beroende på perifer vasodilatation, se avsnitt Varningar och försiktighet.

Isofluran vid end-tidala koncentrationer på 0,6 % och högre inducerar bronkodilatering genom att minska tonus i den glatta muskulaturen i luftvägarna hos patienter som inte svarar på behandling med β-agonister. Mekanismen kan innefatta kväveoxid och prostaglandiner som frisätts av endotelet.

Anti-epileptiska effekter har observerats vid end-tidala koncentrationer på ca 0,8-0,9 %.

Isofluran har en cerebral vasodilatorisk effekt, se avsnitt Varningar och försiktighet.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten och säkerheten av Sedaconda använd med administreringssystemet Sedaconda ACD vid sedering av patienter i respirator utvärderades i en randomiserad, kontrollerad, öppen, multicenter-studie, SED001. En blandad kohort av kirurgiska och medicinska patienter inkluderades. Dessa hade ett medelvärde (SD) på skalan Simplified Acute Physiology Score II (SAPS II) på 43,1 (±17,7), behövde respirator och sedering med ett mål på –1 till –4 på RASS-skalan. Patienterna randomiserades till isofluran (n=150) eller propofol (n=151) som enda sedativa läkemedel i upp till 48±6 timmar eller till extubering, beroende på vilket som inträffade först. Opioider gavs intravenöst vid behov enligt smärtskalan Behavioural Pain Scale (BPS). Patienter som fortfarande var intuberade vid 48±6 timmar ställdes om till standardvård.

Effektmått

Sederingseffekt i SED001

Sedaconda visades vara icke-underlägsen propofol avseende andel tid vid mål-sederingsdjup (RASS –1 till –4) (skillnad i andel isofluran jämfört med propofol, medelvärde -0,452 %, 95 % KI -2,996 till 2,093). Patienter befann sig vid mål-sederingsdjup över 90 % av tiden för både isofluran och propofol. Medelvärdena på RASS-skalan för dag 1 och dag 2 för respektive behandling var jämförbara. För patienter som fick isofluran var medelvärdet (SD) på pumphastigheten 0,4 (±0,2) ml/timme per liter minutventilation. Detta gav ett medelvärde (SD) på end-tidal isoflurankoncentration på 0,45 (±0,2) %.

Uppvaknande och tid till extubering

I SED001 var median(IQR)-tiden för att uppnå RASS ≥0 (alert och lugn) efter avslutad sedering vid 48 timmar 20 (10, 30) minuter i isoflurangruppen och 30 (11,120) minuter i propofolgruppen.

Tid till extubering var kort för majoriteten av patienterna i båda behandlingsgrupperna. Patienter i isoflurangruppen hade en median(IQR)-tid till extubering på 30 (10, 136) minuter och patienter i propofolgruppen hade en median(IQR)-tid till extubering på 40 (18, 125) minuter. Inom 2 timmar var ca 75 % av alla patienter extuberade.

Behov av opioider och BPS-poäng i SED001

Fler än 98 % av patienterna erhöll smärtlindring med opioider under sederingen i studien, flertalet fick sufentanil. Behovet av opioider var signifikant lägre för isoflurangruppen jämfört med propofolgruppen under hela sederingstiden p=0,004. Medelpoängen på BPS-smärtskalan förblev låga och var jämförbara i de två behandlingsgrupperna med en median om 3,1 i varje grupp.

Pediatrisk population

Det finns inga pediatriska effektdata från kontrollerade studier, men isofluran har använts som ett sedativum hos barn. Erfarenhet från flera mindre studier har rapporterat doser för sedering likartade de i studier på vuxna; end-tidal isoflurankoncentration på mellan 0,3 och 0,9 %.

I flera studier har reversibel neurologisk dysfunktion observerats hos barn, främst när de sederats med isofluran >24 timmar. Neurologisk dysfunktion sågs i allmänhet inte vid sedering i högst 12 timmar. Neurologiska symptom som rapporterades var ataxi, agitation, icke-ändamålsenliga rörelser, hallucinationer, och förvirring som varade i upp till 72 timmar. I en studie hade alla patienter som uppvisade neurologisk dysfunktion fått minst 70 MAC-timmar isofluran. Symtom försvann inom två timmar från utsättning av isofluran och svarade på farmakologisk behandling för opioidutsättning.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Sedaconda för en eller flera undergrupper av den pediatriska populationen för sedering av patienter i respirator. Se avsnitt Dosering för information om pediatrisk användning.

Absorption

Upptag av flyktiga anestetika beror vanligtvis på deras löslighet, patientens hjärtminutvolym och det alveolar-venösa partialtrycket. Det alveolära upptaget efter inandning av isofluran är snabbt.

Distribution

Isofluran är mycket lipofilt och passerar biologiska membran snabbt. Blod/gas-koefficienten är 1,4 and hjärn/blod-koefficienten är 1,6. Efter snabbt alveolärt upptag vid inhalation når blodburet isofluran olika organ, där hjärnan är det huvudsakliga målorganet.

Metabolism

Isofluran metaboliseras i låg utsträckning i människa. Mindre än 0,2 % av absorberat isofluran återfinns som inaktiva metaboliter i urin. Metabolismen medieras av CYP2E1 och börjar med oxidation, vilket leder till bildning av trifluoroättiksyra (TFA) och difluormetanol. Difluormetanol metaboliseras ytterligare till fluoridjoner. Medelnivån i serum av oorganiskt fluorid hos patienter som sederats med isofluran i upp till 48 timmar ligger mellan 20 och 25 mikromol/liter. Inga tecken på njurskada har rapporterats efter administrering av isofluran.

Eliminering

Eliminationen av isofluran sker nästan uteslutande från luftvägarna i oförändrad form. I genomsnitt elimineras ca 95 % av isofluran via utandningsluften.

Nedsatt njurfunktion

Inga farmakokinetiska studier har gjorts på patienter med nedsatt njurfunktion. Nedsatt njurfunktion förväntas dock inte ha någon påverkan på isofluran-exponeringen eftersom den renala utsöndringen av isofluran är minimal (se avsnitt Dosering).

Nedsatt leverfunktion

Inga farmakokinetiska studier har gjorts på patienter med nedsatt leverfunktion. Nedsatt leverfunktion förväntas dock inte ha någon påverkan på isofluran-exponeringen eftersom den hepatiska metabolismen av isofluran är minimal (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Publicerade djurstudier (inklusive studier av primater) vid doser som resulterat i lätt till måttlig anestesi visar att användningen av anestesiläkemedel under hjärnans snabba tillväxtperiod eller synaptogenes resulterar i cellförlust hos den utvecklande hjärnan som kan associeras till långvariga kognitiva brister. Den kliniska betydelsen av dessa prekliniska fynd är okänd.

Effekter på fertilitet undersöktes hos han- och honråttor som fick anestetiska koncentrationer av isofluran innan parning. Isofluran hade inga effekter på vare sig manlig eller kvinnlig fertilitet. Studier på honmöss som exponerades för isofluran före och under dräktighet samt hanmöss som exponerades för isofluran under spermatogenes och under parning visade inga skadliga reproduktionseffekter.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Isofluran 100 % V/V

Förteckning över hjälpämnen

Inga.

Inga kända inkompatibiliteter.

Isofluran

Miljörisk: Användning av isofluran har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Isofluran är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Isofluran har låg potential att bioackumuleras.

Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Detailed background information

Environmental Risk Classification

The elimination of isoflurane is almost exclusively in unchanged form via the airways (Ref. 1). This means that the use of isoflurane is mainly resulting in the parent compound entering the air and only a minor part of the dose may be emitted as the parent compound and metabolites to the aquatic environment.

Sedaconda is used in combination with the administration system Sedaconda ACD, which can be connected to an activated carbon filter to collect residue gas (please see the instructions for use for Sedaconda ACD). In this way the amount of isoflurane entering the air is reduced to a minimum. In addition, the Sedaconda ACD recycles consumed gas, so the amount of isoflurane needed is minimized.

According to the European Medicines Agency guideline on Environmental Risk Assessment (ERA) (EMA/CHMP/SWP/4447/00 corr 2), an ERA is not necessary since isoflurane enters the environment exclusively via the air, and in Phase I the Predicted Environmental Concentration (PEC) calculation is restricted to the aquatic compartment. However, an environmental risk classification has been carried out for the main metabolite trifluoroacetic acid (CAS number 76-05-1) (see below) and some data are provided for isoflurane (CAS number 26675-46-7).

Metabolism and excretion

Isoflurane undergoes minimal biotransformation in man and the elimination of isoflurane is almost exclusively via the airways in unchanged form. Approximately 95 % of isoflurane is eliminated via this route (Ref. 1). This means only a minor part of the administered dose may reach the aquatic environment.

Figure 1. Isoflurane

Isoflurane is metabolised to trifluoroacetic acid, inorganic chloride and fluoride (Ref. 1). It has been shown that the postoperative increase of urinary excretion of fluoride and organic fluorine accounts for less than 0.2% of fluorine administered as isoflurane (Ref. 2).

Figure 2. Trifluoroacetic acid (TFA)

For the PEC calculation, it is assumed that all excreted organic fluoride is parent compound, i.e. <0.2% of the administered dose is excreted as isoflurane, and that all excreted fluorine is excreted as trifluoroacetic acid (TFA), i.e. <0.2%, in the urine. In addition, it is considered that isoflurane is eliminated via the air to 95 %. This is considered to represent a reasonable worst-case scenario.

Predicted Environmental Concentration (PEC) isoflurane (parent compound)

The PEC is based on the following data and formula:

PEC (µg/L) = (A*10⁹*(100-R))/(365*P*V*D*100)

A (kg/year) = 252.95 kg *0.2 % (total sold amount API in Sweden year 2020, data from IQVIA (former IMS Health and Quintiles) reduced by the highest possible fraction excreted as isoflurane – see Metabolism and excretion). This represents a worst-case scenario.

R (%) = removal rate (due to loss by adsorption to sludge particles, by volatilization, hydrolysis or biodegradation) = 0 if no data is available.

P = number of inhabitants in Sweden = 10*10⁶

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (Ref. 3)

D = factor for dilution of wastewater by surface water flow = 10 (ECHA default) (Ref. 3)

(Note: The factor 10⁹ converts the quantity used from kg to μg).

PEC = (252.95*0.2%*10⁹(100-0))/(365*10*10⁶*200*10*100) = 6.9*10^-5 μg/L

Predicted No Effect Concentration (PNEC) isoflurane

There are no aquatic effect studies available for isoflurane.

Environmental Risk Classification (PEC/PNEC ratio) isoflurane

Since there are no aquatic effect studies available for isoflurane it will not be possible to calculate the PEC/PNEC ratio.

Predicted Environmental Concentration (PEC) trifluoroacetic acid (metabolite)

The PEC is based on the following data and formula:

PEC (µg/L) = (A*10⁹*(100-R))/(365*P*V*D*100)

PEC = 4.3 x 10^-5 µg/L

A (kg/year) = 252.95*114.02 g/mol / 184.49 g/mol * 0.2% (total sold amount API in Sweden year 2020, data from IQVIA (former IMS Health and Quintiles) reduced by the highest possible fraction excreted as TFA – see Metabolism and excretion - this represents a worst-case scenario) = 0.312 kg

R (%) = removal rate (due to loss by adsorption to sludge particles, by volatilization,

hydrolysis or biodegradation) = 0 if no data is available.

P = number of inhabitants in Sweden = 10*10⁶

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (Ref. 3)

D = factor for dilution of wastewater by surface water flow = 10 (ECHA default) (Ref. 3)

(Note: The factor 10⁹ converts the quantity used from kg to μg).

PEC = (252.95*114.02 g/mol / 184.49 g/mol * 0.2%*10⁹(100-0))/(365*10*10⁶*200*10*100) = 4.3*10^-5 μg/L

Predicted No Effect Concentration (PNEC) trifluoroacetic acid (TFA) (metabolite)

Ecotoxicity data

The aquatic effect studies for TFA in Table 1 are based on information in the ECHA dossier for the compound (Ref. 4). The studies were performed with sodium trifluoroacetic acid, due to the low pH of TFA, and the results have been recalculated to TFA, according to the ECHA dossier.

Table 1. Trifluoroacetic acid – ecotoxicological studies
Study	Results
Activated sludge, respiration inhibition test (OECD 209) (Ref. 4)	3 h No observed effect concentration (NOEC) = 832 mg/L (1000 mg/L sodium TFA) 3 h EC10 ≥ 832 mg/L (1000 mg/L sodium TFA)
Toxicity to Pseudokirchneriella subcapitata (green microalga) (OECD 201)* (Ref. 4)	72 h NOEC = 2.5 mg/L (growth rate) 72 h ErC10 = 5.6 mg/L (growth rate) 72 h EC50 = 237 mg/L (growth rate)
Chronic toxicity to Daphnia magna (water flea), OECD 211 (Ref. 4)	21 d NOEC = 25 mg/L (reproduction) 21 d EC10≥ 25 mg/L (reproduction)
Acute toxicity to Daphnia magna (water flea), OECD 202 (Ref. 4)	48 h EC50 >999 mg/L
Acute toxicity to Danio rerio (zebrafish), OECD 203 (Ref. 4)	96 h LC50 >999 mg/L

PNEC TFA

Results from two long-term toxicity tests from two trophic levels are available. These tests cover the trophic level with the most sensitive species (microalgae) (lowest L/EC₅₀) in the short-term tests for organisms from three trophic levels (Ref. 4). This means an assessment factor of 50 should be used, according to the REACH guideline (Ref. 5).

PNEC_{surface water} = E_rC₁₀ for P. subcapitata (green microalgae), 5.6 mg/L / 50 = 112 μg/L

Environmental Risk Classification (PEC/PNEC ratio) TFA

PEC/PNEC = 4.3 x 10^-5 µg/L / 112 µg/L = 3.8 x 10^-7

i.e. PEC/PNEC ≤ 0.1 which justifies the phrase “Use of isoflurane has been considered to result in insignificant environmental risk”.

In Swedish: “Användning av isofluran har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan” under the heading “Miljörisk”.

Environmental Fate Data

Environmental fate data for TFA is presented in Table 2 and are based on information in the ECHA dossier for the compound (Ref. 4).

Table 2. Trifluoroacetic acid – Environmental fate studies
Study	Results
Water solubility (Ref. 4)	1520 g/L at 20°C
pKa at 20°C (Ref. 4)	0.43
Octanol/water partition coefficient (Ref. 4)	log Kow = 0.79 at 25°C (estimated with QSAR)
Biodegradability (Ref. 4)	Not readily biodegradable (OECD 301D) Not inherently biodegradable (OECD 302A)
Hydrolysis (Ref. 4)	Based on the structure of TFA (extremely stable fluorine-carbon bond) and several test results, there is no potential for hydrolysis
Adsorption/desorption to soil (Ref. 4)	Koc at 20°C = 6.22 (estimated using log Kow = 0.79) Kd at 25°C = 0.94 L/kg*

*geometric mean of reported values for representative soils retaining TFA

The pKa is 0.43 which means TFA will primarily exist ionised (anion) in the environment.

Degradation

Biotic degradation

Trifluoroacetic acid is not expected to hydrolyse since it lacks functional groups that hydrolyse under environmental conditions.

Abiotic degradation

Trifluoroacetic acid is not readily biodegradable.

Degradation classification

Since TFA is not readily biodegradable, no other biodegradation data is available for TFA, and there is no biodegradation data for isoflurane, the phrase “Isofluran is potentially persistent” is chosen.

In Swedish: “Isofluran är potentiellt persistent” under the heading “Nedbrytning”.

Bioaccumulation

The octanol/water partition coefficient in Table 2 indicates that trifluoroacetic acid would not be predicted to bioaccumulate in aquatic organisms. The octanol/water partition coefficient (log K_ow) for isoflurane has been estimated with QSAR to 2.06 at pH 7 (Ref. 6).

Bioaccumulation classification

Since log P < 4 at pH 7 for both TFA and isoflurane, the substance has been assigned the phrase: “Isoflurane has low potential for bioaccumulation.”

In Swedish: "Isofluran har låg potential att bioackumuleras” under the heading “Bioackumulering”.

PBT/vPvB assessment

As both isoflurane and its metabolite TFA have low potential for bioaccumulation, they do not fulfil the criteria for PBT and/or vPvB substances. Therefore, according to the established EU criteria, the compound should not be regarded as a PBT/vPvB substance.

Adsorption/desorption to soil

If released to soil, trifluoroacetic acid is expected to be highly mobile. The K_oc value is < 10,000, indicating that the test material is not predicted to adsorb significantly to biosolids.

References

1. Holaday, D.A., Fiserova-Bergerova, V., Latto, I.P., Zumbiel, M.A. 1975. Resistance of isoflurane to biotransformation in man. Anesthesiology, Vol. 43:3.

2. Saber & Hougaard 2009. The Nordic Expert Group for Criteria Documentation of Health Risks from Chemicals. 141. Isoflurane, sevoflurane and desflurane. University of Gothenburg and Arbetsmiljöverket.

3. [ECHA] European Chemicals Agency. Guidance on Information Requirements and Chemical Safety Assessment. Chapter R.16: Environmental exposure assessment (Version 3.0). February 2016.

4. ECHA dossier, EC number 200-929-3. 2011:https://echa.europa.eu/sv/registration-dossier/-/registered-dossier/5203 Website accessed March 2022.

5. REACH Guidance on information requirements and chemical safety assessment. Chapter R.10: Characterisation of dose [concentration]-response for environment European Chemicals Agency. 2008.

6. Hansch, C., Leo, A. and Hoekman, D. 1995. Exploring QSAR - Hydrophobic, Electronic, and Steric Constants. American Chemical Society, Washington, DC.

Hållbarhet

5 år

Efter att Sedaconda påfyllningsadapter fästs: 14 dagar.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30°C. Förvara flaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion

Sedaconda påfyllningsadapter

Ta bort locket på Sedaconda-flaskan och fäst Sedaconda påfyllningsadaptern som visas i bruksanvisningen som medföljer påfyllningsadaptern. När påfyllningsadaptern med tillhörande skyddslock väl sitter på flaskan ersätter de skruvlocket. Placera skyddslocket på påfyllningsadaptern mellan användningarna.

Rengöring och arbetsmiljö

Försiktighetsåtgärder bör vidtas för att undvika spill och kontaminering av rummet under behandling med Sedaconda. Sådana försiktighetsåtgärder innefattar tillräcklig allmän ventilation i intensivvårdsrummet, användning av ett väl utformat gasevakueringssystem, arbetsmetoder för att minimera läckage och spill medan Sedaconda används och rutinunderhåll av utrustning för att minimera läckage. Sådana försiktighetsåtgärder har visat sig vara effektiva för att hålla yrkesmässig exponering på en låg nivå.

Kassering

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Inhalationsånga, vätska

Klar och färglös vätska.