Nexviadyme (avalglukosidas alfa) är indicerat för långvarig enzymersättningsterapi vid behandling av patienter med Pompes sjukdom (surt α-glukosidasbrist).

Livshotande överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll samt när återinsättning av läkemedlet inte varit effektfullt (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar)

Behandling med Nexviadyme bör övervakas av läkare med erfarenhet av att behandla patienter med Pompes sjukdom eller andra ärftliga metaboliska eller neuromuskulära sjukdomar.

Dosering

För att förhindra eller minska risken för allergiska reaktioner kan patienter premedicineras med antihistaminer, febernedsättande läkemedel och/eller kortikosteroider.

Den rekommenderade dosen avalglukosidas alfa är 20 mg/kg kroppsvikt administrerat en gång varannan vecka.

Dosmodifiering för IOPD-patienter

Hos de patienter med infantil debut av Pompes sjukdom (infantile-onset Pompe disease, IOPD) som får dosen 20 mg/kg men inte blir bättre eller får otillräcklig effekt i hjärta, lungor och/eller i motorisk funktion, bör en dosökning till 40 mg/kg varannan vecka övervägas i avsaknad av säkerhetsproblem (t.ex. allvarlig överkänslighet, anafylaktiska reaktioner eller risk för vätskeöverbelastning).

Hos patienter som inte tolererar avalglukosidas alfa vid 40 mg/kg varannan vecka (t.ex. svår överkänslighet, anafylaktiska reaktioner eller risk för vätskeöverbelastning) bör det övervägas att minska dosen till 20 mg/kg varannan vecka (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Särskilda patientgrupper

Äldre patienter

Ingen dosjustering behövs för patienter > 65 år.

Nedsatt leverfunktion

Säkerheten och effekten av avalglukosidas alfa hos patienter med nedsatt leverfunktion har inte utvärderats och ingen specifik dosregim kan rekommenderas för dessa patienter.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt nedsatt njurfunktion. Säkerheten och effekten av avalglukosidas alfa hos patienter med måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion har inte utvärderats och ingen specifik dosregim kan rekommenderas för dessa patienter (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population (patienter 6 månader och yngre)

Säkerhet och effekt med avalglukosidas alfa hos barn i åldern 6 månader och yngre har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga för barn 6 månader och yngre.

Administreringssätt

Nexviadyme injektionsflaskor är endast för engångsbruk och läkemedlet ska administreras via intravenös infusion.

Infusionen ska ges stegvis med hänsyn till patientens svar på behandlingen och allmäntillstånd.

Det rekommenderas att infusionshastigheten startar på 1 mg/kg/timme och ökas gradvis var 30:e minut om det inte finns några tecken på infusionsrelaterade reaktioner (IAR), i enlighet med tabell 1. Vitala parametrar bör kontrolleras vid varje steg innan infusionshastigheten ökas.

Tabell 1 – Schema för infusionshastighet

Rekommenderad dos		Infusionshastighet (mg/kg/timme)					Ungefärlig durationstid (timmar)
		steg 1	steg 2	steg 3	steg 4	steg 5
20 mg/kg		1	3	5a	7a	Ej tillämpbart	4 till 5
40 mg/kg	4-stegs-process	1	3	5	7	Ej tillämpbart	7
	5-stegs-processb	1	3	6	8	10b	5

^a För patienter med en rekommenderad dos på 20 mg/kg och kroppsvikt på 1,25-5 kg kan en maximal infusionshastighet på 4,8 mg/kg/timme användas.

^b För IOPD-patienter som inte blir bättre rekommenderas en dosökning till 40 mg/kg varannan vecka. För en kroppsvikt på 1,25-5 kg kan en maximal infusionshastighet på 9,6 mg/kg/timme användas.

I händelse av anafylaktisk reaktion, svår överkänslighetsreaktion eller svår IAR, ska administreringen av Nexviadyme omedelbart avbrytas och lämplig medicinsk behandling påbörjas. I händelse av lindriga till måttliga överkänslighetsreaktioner eller IAR kan infusionshastigheten sänkas eller tillfälligt stoppas och/eller lämplig medicinsk behandling initieras (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Symtomen kan kvarstå trots att infusionen tillfälligt stoppats; därför bör den behandlande läkaren vänta i minst 30 minuter på att symtomen på reaktionerna ska avta innan beslut tas om att stoppa infusionen resten av dagen. Om symtomen avtar, ska infusionen återupptas under 30 minuter med hälften, eller lägre, av den hastighet vid vilken reaktionerna inträffade, följt av en ökning av infusionshastigheten med 50 % under 15 till 30 minuter. Om symtomen inte återkommer, ska infusionshastigheten ökas till den hastighet vid vilken reaktionerna uppkom och överväg att fortsätta öka hastigheten stegvis tills den maximala hastigheten uppnås.

Infusion i hemmet

Infusion av Nexviadyme i hemmet kan övervägas för patienter som tolererar sina infusioner väl och som inte tidigare har haft måttliga eller svåra IAR i några månader. Beslutet att en patient ska få infusion i hemmet bör fattas efter utvärdering och på rekommendation av behandlande läkare. En patients underliggande komorbiditet och förmåga att följa kraven för infusion i hemmet måste beaktas när patienten utvärderas för lämplighet att få infusion i hemmet. Följande kriterier bör övervägas:

• Patienten får inte ha något samtidigt pågående tillstånd som, enligt läkaren, kan påverka patientens förmåga att tolerera infusionen.

• Patienten anses vara medicinskt stabil. En omfattande utvärdering måste slutföras innan infusion i hemmet påbörjas.

• Patienten måste ha fått infusioner med Nexviadyme under övervakning av en läkare med erfarenhet av att behandla patienter med Pompes sjukdom i några månader, antingen på ett sjukhus eller på en annan lämplig öppenvårdsenhet. Dokumentation över ett mönster av väl tolererade infusioner utan IAR, eller milda IAR som har kontrollerats med premedicinering, är en förutsättning för att infusion i hemmet ska kunna inledas.

• Patienten måste vara villig och kapabel till att följa proceduren för infusion i hemmet.

• Miljö för infusion i hemmet, resurser och procedurer, inklusive utbildning, måste vara etablerad och tillgänglig för vårdpersonalen. Sjukvårdspersonalen ska vara tillgänglig hela tiden vid infusion i hemmet och en viss tid efter infusionen, beroende på patientens tolerans innan infusion i hemmet påbörjas.

Om patienten upplever biverkningar vid infusion i hemmet ska infusionsprocessen omedelbart stoppas och lämplig medicinsk behandling påbörjas (se avsnitt Varningar och försiktighet). Efterföljande infusioner kan behöva ges på sjukhus eller på en lämplig öppenvårdsenhet tills ingen sådan biverkning kan märkas. Dosen och infusionshastigheten får inte ändras utan att den ansvariga läkaren har rådfrågats.

För instruktion avseende beredning och spädning av läkemedlet före administrering, se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Överkänslighetsreaktioner (inklusive anafylaxi)

Överkänslighetsreaktioner, inklusive anafylaxi, har rapporterats hos patienter som behandlats med Nexviadyme (se avsnitt Biverkningar).

Lämpliga medicinska stödåtgärder, inklusive kardiopulmonell återupplivningsutrustning, särskilt för patienter med hjärthypertrofi och patienter med signifikant nedsatt andningsfunktion, bör finnas lättillgängliga när Nexviadyme administreras.

Om allvarlig överkänslighet eller anafylaxi uppstår ska infusionen med Nexviadyme avbrytas omedelbart och lämplig medicinsk behandling bör inledas. Riskerna och fördelarna med återadministrering av Nexviadyme efter anafylaxi eller svår överkänslighetsreaktion bör övervägas. Vissa patienter har fått läkemedlet återinsatt med lägre infusionshastighet i en dos som är lägre än den rekommenderade dosen. Hos patienter med allvarlig överkänslighet kan desensibilisering för Nexviadyme övervägas. Om beslut fattas om att återinsätta läkemedlet ska yttersta försiktighet iakttas, tillsammans med att lämpliga återupplivningsåtgärder finns tillgängliga. När en patient tolererar infusionen kan dosen ökas för att nå den godkända dosen.

Om lindrig eller måttlig överkänslighetsreaktion inträffar kan infusionshastigheten sänkas eller tillfälligt stoppas.

Infusionsrelaterade reaktioner (IAR)

I kliniska studier rapporterades att IAR kunde inträffa när som helst under och/eller inom några timmar efter infusionen med Nexviadyme och risken var högre vid högre infusionshastigheter (se avsnitt Biverkningar).

Patienter med en akut underliggande sjukdom vid tidpunkten för infusionen med Nexviadyme verkar ha större risk för IAR. Patienter med avancerad Pompes sjukdom kan ha nedsatt hjärt- och andningsfunktion, vilket kan leda till en högre risk för allvarliga komplikationer från IAR för dem. Antihistaminer, febernedsättande medel och/eller kortikosteroider kan ges för att förhindra eller minska IAR. IAR kan dock fortfarande förekomma hos patienter som har premedicinerats.

Om allvarliga IAR uppkommer bör omedelbart avbrytande av administreringen med Nexviadyme övervägas och lämplig medicinsk behandling bör inledas. Fördelarna och riskerna med att återinsätta Nexviadyme efter allvarliga IAR bör övervägas. Vissa patienter har återinsatts på behandlingen med lägre infusionshastigheter i en dos lägre än den rekommenderade dosen. När en patient tolererar infusionen kan dosen ökas för att nå rekommenderad dos. Om en lindrig eller måttlig IAR uppträder oavsett premedicinering kan en sänkning av infusionshastigheten eller tillfälligt stopp i infusionen lindra symtomen (se avsnitt Biverkningar).

Immunogenicitet

Behandlingsorsakade antikroppar riktade mot läkemedlet (ADA) rapporterades hos både behandlingsnaiva (95 %) och behandlingserfarna patienter (62 %) (se avsnitt Biverkningar).

IAR och överkänslighetsreaktioner kan förekomma oberoende av utvecklingen av ADA. Majoriteten av IAR och överkänslighetsreaktioner var lindriga eller måttliga och hanterades enligt klinisk praxis. I kliniska studier påverkade inte utvecklingen av ADA den kliniska effekten (se avsnitt Biverkningar).

ADA-test kan övervägas om patienter inte svarar på behandlingen. Immunologisk testning till följd av biverkning, inklusive IgG- och IgE-ADA, kan övervägas för patienter som har risk för allergisk reaktion eller tidigare haft en anafylaktisk reaktion mot alglukosidas alfa.

Kontakta din lokala Sanofi-representant eller Sanofi EU Medical Services (eumedicalservices@sanofi.com) för information om Sanofi Speciality Test-tjänster.

Risk för akut andningssvikt

Försiktighet bör iakttas vid administrering av Nexviadyme till patienter som är känsliga för överbelastning i vätskevolym eller patienter med akut underliggande andningssjukdom eller nedsatt hjärt- och/eller andningsfunktion där vätskebegränsning är indicerat. Dessa patienter kan riskera allvarlig försämring av sin hjärt- eller andningsstatus under infusionen. Lämpligt medicinskt stöd och övervakningsåtgärder bör vara lättillgängliga under infusionen med Nexviadyme. Vissa patienter kan behöva observation under längre tid baserat på patientens individuella behov.

Hjärtarytmi och plötslig död under generell anestesi vid placering av central venkateter

Försiktighet bör iakttas vid generell anestesi för placering av en central venkateter eller för andra kirurgiska ingrepp hos IOPD-patienter med hjärthypertrofi.

Hjärtarytmi, inklusive ventrikelflimmer, ventrikulär takykardi och bradykardi, vilket resulterar i hjärtstillestånd eller dödsfall, eller som kräver hjärtåterupplivning eller defibrillering, har kopplats till generell anestesi hos IOPD-patienter med hjärthypertrofi.

Inga interaktionsstudier har utförts. Eftersom avalglukosidas alfa är ett rekombinant humanprotein är det en osannolik substans för cytokrom P450-medierad läkemedelsinteraktion.

Det finns inga tillgängliga data om användning av Nexviadyme hos gravida kvinnor. Djurstudier tyder inte på direkta skadliga effekter avseende reproduktionstoxicitet. Indirekta effekter på foster från möss ansågs relaterade till ett anafylaktiskt svar på avalglukosidas alfa (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Den potentiella risken för människa är okänd. Inga slutsatser kan dras om Nexviadyme är säkert att använda under graviditet. Nexviadyme bör endast användas under graviditet om de potentiella fördelarna för modern överväger de potentiella riskerna, inklusive de för fostret.

Det finns inga tillgängliga data om Nexviadyme passerar över i bröstmjölk eller om det påverkar mjölkproduktionen eller det ammande barnet. Inga slutsatser kan dras om Nexviadyme är säkert för användning under amning. Nexviadyme ska endast användas under amning om de potentiella fördelarna för modern överväger de potentiella riskerna, inklusive de för det ammade barnet (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Det finns inga kliniska data om effekterna av Nexviadyme på fertilitet hos människa. Djurstudier på möss visade ingen försämring av fertiliteten hos vare sig män eller kvinnor (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Nexviadyme har liten effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Eftersom yrsel, hypotoni och somnolens har rapporterats som IAR kan det påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner under själva infusionsdagen (se avsnitt Biverkningar).

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Allvarliga biverkningar rapporterade hos patienter som behandlades med Nexviadyme var andnöd och frossa hos 1,4 % av patienterna och hos 0,7 % av patienterna var det huvudvärk, dyspné, hypoxi, tungödem, illamående,

klåda, urtikaria, missfärgning av huden, obehag i bröstet, pyrexi, förhöjt eller sänkt blodtryck, förhöjd kroppstemperatur, ökad hjärtfrekvens och minskad syresättning i blodet. Överkänslighetsreaktioner rapporterades hos 60,6 % av patienterna, anafylaxi hos 2,8 % och IAR hos 39,4 % av patienterna. Totalt 4,9 % av patienterna som fick Nexviadyme i kliniska studier avbröt behandlingen permanent: 2,8 % av patienterna som var och en avbröt behandlingen på grund av följande biverkningar som ansågs vara relaterade till Nexviadyme: andningsbesvär, obehag i bröstet, yrsel, hosta, illamående, rodnad, okulär hyperemi, urtikaria och erytem.

De vanligaste rapporterade biverkningarna (> 5 %) var klåda (13,4 %), illamående (12 %), huvudvärk (10,6 %), utslag (10,6 %), urtikaria (8,5 %),

frossa (7,7 %), trötthet (7,7 %), och erytem (5,6 %).

Den poolade säkerhetsanalysen från 4 kliniska studier (EFC14028/COMET, ACT14132/mini-COMET, TDR12857/NEO och LTS13769/NEO-EXT) inkluderade totalt 142 patienter (118 vuxna och 24 barn (1 pediatrisk patient inkluderades direkt i den öppna förlängningsperioden i studie 1)) behandlade med Nexviadyme. Biverkningar rapporterade hos patienter som behandlats med Nexviadyme från den poolade analysen av kliniska studier, listas i tabell 2.

Lista med biverkningar i tabellformat

Biverkningar per organsystemklass, sammanställs i frekvenskategorierna: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1000 till < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1000); mycket sällsynta (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

På grund av den lilla patientpopulationen klassificeras en biverkning som rapporterats hos 2 patienter som vanlig. Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningar efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 2 Biverkningar som uppkommer hos patienter som behandlas med Nexviadyme från en poolad analys av kliniska studier (n = 142)

Organsystemklass	Frekvens	Läkemedelsbiverkning (föredragen termnivå)
Infektioner och infestationer	Mindre vanliga	Konjunktivit
Immunsystemet	Mycket vanliga Vanliga	Överkänslighet Anafylaxi
Centrala och perifera nervsystemet	Mycket vanliga Vanliga Vanliga Vanliga Vanliga Mindre vanliga	Huvudvärk Yrsel Tremor Somnolens Brännande känsla Parestesi
Ögon	Vanliga Vanliga Vanliga Vanliga Mindre vanliga	Okulär hyperemi Konjunktival hyperemi Klåda i ögonen Ögonlocksödem Ökat tårflöde
Hjärtat	Vanliga Mindre vanliga	Takykardi Ventrikulära extraslag
Blodkärl	Vanliga Vanliga Vanliga Vanliga Vanliga Vanliga	Hypertoni Rodnad Hypotoni Cyanos Värmerodnad Blekhet
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Vanliga Vanliga Vanliga Vanliga Vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga	Hosta Dyspné Andnöd Halsirritation Orofaryngeal smärta Takypne Laryngealt ödem
Magtarmkanalen	Mycket vanliga Vanliga Vanliga Vanliga Vanliga Vanliga Vanliga Vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga	Illamående Diarré Kräkning Svullna läppar Svullen tunga Buksmärta Smärta i övre delen av buken Dyspepsi Oral hypoestesi Oral parestesi Dysfagi
Hud och subkutan vävnad	Mycket vanliga Mycket vanliga Vanliga  Vanliga Vanliga Vanliga Vanliga Vanliga Vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga	Klåda Utslag Urtikaria Erytem Palmarerytem Hyperhidros Hudrodnad Pruritiskt utslag Hudplack Angioödem Missfärgning av hud
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Vanliga Vanliga Vanliga Vanliga	Muskelspasmer Myalgi Smärta i extremiteter Flanksmärta
Allmänna symtom och/eller symtom vid administrationsstället	Vanliga Vanliga Vanliga Vanliga Vanliga Vanliga Vanliga Vanliga Vanliga Vanliga Vanliga Vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga	Trötthet Frossa Obehag i bröstet Smärta Influensaliknande symtom Smärta vid infusionsstället Pyrexi Asteni Ansiktsödem Känna sig frusen Känna sig varm Tröghet Smärta i ansiktet Hypertermi Extravasation vid infusionsstället Ledsmärta vid infusionsstället Utslag vid infusionsstället Reaktion vid infusionsstället Urtikaria vid infusionsstället Lokalt ödem Perifer svullnad
Undersökningar	Vanliga Vanliga Vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga	Förhöjt blodtryck Minskad syresättning i blodet Förhöjd kroppstemperatur Ökad hjärtfrekvens Onormala andningsljud Förhöjda nivåer av komplementfaktorer Förhöjda nivåer av immunkomplex

Tabell 2 inkluderar behandlingsrelaterade biverkningar som anses vara troligt biologiskt relaterade till avalglukosidas alfa baserat på produktresumén för alglukosidas alfa.

I en jämförande studie, EFC14028/COMET, behandlades 100 

patienter med sen debut av Pompes sjukdom (late-onset Pompe disease, LOPD)

i åldern 16 till 78 år, naiva för enzymersättningsterapi, med antingen 20 mg/kg Nexviadyme (n = 51) eller 20 mg/kg alglukosidas alfa (n = 49). Under den dubbelblinda, aktivt kontrollerade perioden på 49 veckor rapporterades allvarliga biverkningar hos 2 % av patienterna som behandlades med Nexviadyme och hos 6,1 % av dem som behandlades med alglukosidas alfa. Totalt 8,2 % patienter som fick alglukosidas alfa i studien avbröt behandlingen permanent på grund av biverkningar. Ingen av patienterna från Nexviadyme-gruppen avbröt behandlingen permanent. De vanligaste rapporterade biverkningarna (> 5 %) hos patienter som behandlades med Nexviadyme var huvudvärk, illamående, klåda, urtikaria och trötthet.

De 95 patienter som deltog i den öppna förlängningsperioden i EFC14028/COMET bestod av 51 patienter som fortsatte behandlingen med Nexviadyme och 44 patienter som bytte från alglukosidas alfa till Nexviadyme.

Under den öppna förlängningsperioden fram till minst 145 veckor rapporterades allvarliga biverkningar hos 3 (5,8 %) patienter som fortsatte behandlingen med Nexviadyme under hela studien och hos 2 (4,5 %) patienter som bytte till Nexviadyme. De vanligaste rapporterade biverkningarna (> 5 %) hos patienter som fortsatte behandlingen med Nexviadyme under hela studien var illamående, frossa, erytem, klåda och urtikaria. De vanligaste rapporterade biverkningarna (> 5 %) hos patienter som bytte till Nexviadyme var huvudvärk, illamående, frossa, trötthet, klåda, urtikaria och utslag.

Inga biverkningar eller IAR rapporterades hos den ytterligare pediatriska patienten som inkluderades direkt i den öppna förlängningsperioden.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Överkänslighet (inklusive anafylaxi)

I en poolad säkerhetsanalys upplevde 86/142 (60,6 %) patienter överkänslighetsreaktioner varav 7/142 (4,9 %) patienter fick allvarliga överkänslighetsreaktioner och 4/142 (2,8 %) patienter fick anafylaxi. Några av överkänslighetsreaktionerna var IgE-medierade. Tecken och symtom på anafylaxi inkluderade tungödem, hypotoni, hypoxi, andnöd, tryck över bröstet, generellt ödem, generell rodnad, känna sig varm, hosta, yrsel, dysartri, trånghet i halsen, dysfagi, illamående, rodnad i handflatorna, svullen underläpp, lägre andningsljud, rodnad på fötterna, svullen tunga, kliande handflator och fötter och minskad syremättnad. Symtom på allvarliga överkänslighetsreaktioner var tungödem, andningssvikt, andnöd, generellt ödem, erytem, urtikaria och utslag.

Infusionsrelaterade reaktioner (IAR)

I en poolad säkerhetsanalys rapporterades IAR hos cirka 56/142 (39,4 %) av patienterna som behandlades med avalglukosidas alfa i kliniska studier. Allvarliga IAR rapporterades hos 6/142 (4,2 %) av patienterna med symtom som andnöd, hypoxi, obehag i bröstet, generellt ödem, tungödem, dysfagi, illamående, erytem, urtikaria och förhöjt eller sänkt blodtryck. IAR rapporterade hos fler än 1 patient inkluderade andnöd, obehag i bröstet, dyspné, hosta, minskad syremättnad, halsirritation, dyspepsi, illamående, kräkningar, diarré, svullna läppar, svullen tunga, erytem, palmarerytem, hudutslag, hudrodnad, klåda, urtikaria, hyperhidros, hudplack, okulär hyperemi, ögonlocksödem, ansiktsödem, förhöjt eller sänkt blodtryck, takykardi, huvudvärk, yrsel, tremor, brännande känsla, smärta (inklusive smärta i extremiteterna, smärta i övre delen av buken, orofaryngeal smärta och flanksmärta), somnolens, tröghet, trötthet, pyrexi, influensaliknande symtom, frossa, rodnad, känna sig varm eller frusen, cyanos och blekhet. Majoriteten av IAR bedömdes vara lindriga till måttliga.

I den jämförande EFC14028/COMET-studien rapporterade färre LOPD-patienter i avalglukosidas-alfa-gruppen minst 1 IAR (13/51 [25,5 %]) jämfört med alglukosidas-alfa-gruppen (16/49 [32,7 %]). Allvarliga IAR rapporterades inte hos patienter i gruppen avalglukosidas alfa och rapporterades hos 2 patienter i gruppen alglukosidas alfa (yrsel, synstörning, hypotoni, dyspné, kallsvett och frossa). De vanligaste rapporterade IAR som uppkom under behandlingen (> 2 patienter) i avalglukosidas-alfa-gruppen var klåda (7,8 %) och urtikaria (5,9 %), och i alglukosidas-alfa-gruppen illamående (8,2 %), klåda (8,2 %) och rodnad (6,1 %). Majoriteten IAR som rapporterades hos 7 (13,7 %) patienter i gruppen med avalglukosidas alfa och hos 10 (20,4 %) patienter i gruppen med alglukosidas alfa var lindriga.

Under den öppna förlängningsperioden fram till minst 145 veckor rapporterades IAR hos 12 (23,5 %) patienter som fortsatte behandlingen med Nexviadyme under hela studien; IAR som rapporterades hos fler än 1 patient var illamående, frossa, pyrexi, erytem, klåda, urtikaria, hudutslag och okulär hyperemi. IAR rapporterades hos 21 (47,7 %) patienter som bytte till Nexviadyme; IAR som rapporterades hos fler än 1 patient var huvudvärk, illamående, frossa, känna sig frusen, trötthet, andnöd, obehag i bröstet, erytem, klåda, urtikaria, hudutslag, hudrodnad, hudplack och brännande känsla. Antalet IAR i båda grupperna minskade med tiden.

Immunogenicitet

Förekomsten av ADA-reaktion på avalglukosidas alfa hos Nexviadyme-behandlade patienter med Pompes sjukdom visas i tabell 3. Mediantiden till serokonversion var 8,3 veckor.

Hos behandlingsnaiva vuxna patienter observerades förekomsten av IAR hos både ADA-positiva och ADA-negativa patienter. Ökning i incidensen av IAR och överkänslighet observerades med högre nivåer (titrar) av IgG-ADA. Hos behandlingsnaiva patienter observerades en trend med ökad incidens av IAR med ökande nivåer ADA-titrar, med den högsta incidensen av IAR (69,2 %) rapporterade i det övre toppintervallet för ADA-titrar på ≥ 12 800, jämfört med en incidens på 33,3 % hos patienter med medelhöga nivåer ADA-titrar på 1600 - 6400, en incidens på 14,3 % hos de med låga nivåer ADA-titrar på 100 - 800 samt en incidens på 33,3 % hos dem som var ADA-negativa. Vid genomgången enzymersättningsterapi (ERT) hos vuxna patienter, var förekomsten av IAR och överkänslighet högre hos patienter som utvecklade ADA jämfört med patienter som var ADA-negativa. En (1) behandlingsnaiv patient och 1 behandlingserfaren patient utvecklade anafylaxi. Förekomsten av IAR var liknande för pediatriska patienter med positiv och negativ ADA-status. En behandlingserfaren pediatrisk patient utvecklade anafylaxi (se avsnitt Varningar och försiktighet).

I den kliniska studien EFC14028/COMET rapporterade 2 patienter höga bestående antikroppstitrar (HSAT) mot Nexviadyme men detta var inte kopplat till minskad effekt. Korsreaktivitetsstudier på ADA visade att majoriteten patienter bildar antikroppar som är korsreaktiva mot alglukosidas alfa. Vid vecka 49 upptäcktes förutom korsreaktivitet även antikroppar specifika mot Nexviadyme hos 3 (5,9 %) patienter. ADA påverkade inte effektivitetsmåtten, medan begränsad inverkan på PK och PD observerades hos främst patienter med höga titrar (se avsnitt Farmakokinetik).

Tabell 3 - ADA-förekomst hos LOPD- och IOPD-patientpopulationer

	Nexviadyme
	Behandlingsnaiva patienter avalglukosidas alfa ADAa	Behandlingserfarna patienterb avalglukosidas alfa ADA
	Vuxna 20 mg/kg varannan vecka (n=62) n (%)	Vuxna 20 mg/kg varannan vecka (n=58) n (%)	Pediatriska patienter 20 mg/kg varannan vecka (n=6) n (%)	Pediatriska patienter 40 mg/kg varannan vecka (n=16) n (%)
ADA vid utgångsvärdet	2 (3,3)	43 (74,1)	1 (16,7)	2(12,5)
ADA på grund av läkemedelsbehandlingen	59 (95,2)	36(62,1)	1 (16,6)	9(56,3)
Neutraliserande antikroppar
Båda typer av neutraliserande antikroppar	14 (22,6)	5(8,6)	0	0
Endast enzymhämmande effekt	5(8,1)	6(10,3)	0	0
Endast enzymupptags-hämning	12 (19,4)	15(25,9)	0	2 (12,5 %)

^a Inkluderar två pediatriska patienter

^b Patienter med erfarenhet av behandling med alglukosidas alfa före eller under klinisk studie på mellan 0,9-9,9 år för vuxna och 0,6-11,8 år för pediatriska patienter.

^c Ej fastställt

Pediatrisk population

Biverkningar rapporterade från kliniska studier i den pediatriska populationen (19 pediatriska patienter med IOPD mellan 1 – 12 år (medelålder på 6,8 år) och två pediatriska patienter (9 och på 16 år) med LOPD) liknade dem som rapporterats hos vuxna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdriven infusionshastighet med Nexviadyme kan leda till värmerodnad. I en klinisk studie fick pediatriska patienter doser upp till 40 mg/kg kroppsvikt en gång varannan vecka och inga specifika tecken och symtom påvisades för de högre doserna. För hantering av biverkningar, se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar.

Verkningsmekanism

Avalglukosidas alfa är ett rekombinant humant surt- α-glukosidas (rhGAA) som ger en exogen källa till GAA. Avalglukosidas alfa är en modifiering av alglukosidas alfa i vilken cirka 7 hexamannosstrukturer, där vardera innehåller 2 terminala mannos-6-fosfat (bis-M6P)-delar, är konjugerade till oxiderade sialinsyrarester på alglukosidas alfa. Avalglukosidas alfa har en 15-faldig ökning av mannos-6-fosfat (M6P)-delar jämfört med alglukosidas alfa. Bindning till M6P-receptorer på cellytan har visat sig ske via kolhydratgrupper på GAA-molekylen, varefter den upptas och transporteras till lysosomer, där den genomgår proteolytisk klyvning som resulterar i ökad enzymaktivitet för att bryta ner glykogen.

Klinisk effekt och säkerhet

Kliniska studier på patienter med LOPD

Studie 1, EFC14028/COMET, var en randomiserad, multinationell, dubbelblindad multicenterstudie som jämförde effekten och säkerheten av Nexviadyme och alglukosidas alfa hos 100 behandlingsnaiva LOPD-patienter i åldern 16 till 78 år vid behandlingsstart. Patienterna randomiserades i förhållandet 1:1, baserat på utgångsvärde för forcerad vitalkapacitet (FVC), kön, ålder och land, till dosen 20 mg/kg Nexviadyme eller alglukosidas alfa en gång varannan vecka i 12 månader (49 veckor).

Studie 1 inkluderade en öppen förlängningsbehandlingsperiod där alla patienter i alglukosidas alfa-armen bytte till Nexviadyme och fortsatte behandlingen upp till åtminstone vecka 145. Totalt deltog 95 patienter i den öppna perioden (51 från Nexviadyme-armen och 44 från alglukosidas alfa-armen). En ytterligare pediatrisk patient inkluderades direkt till den förlängda behandlingsperioden med Nexviadyme.

Det primära effektmåttet för studie 1 var förändringen i FVC % av förväntat värde från utgångsvärdet till 12 månader (vecka 49) vid upprätt position. Vid vecka 49 var den genomsnittliga LS-förändringen (SE) FVC % av förväntat värde för patienter som behandlades med Nexviadyme 2,89 % (0,88) respektive 0,46 % (0,93) med alglukosidas alfa. Den kliniskt signifikanta genomsnittliga LS-förändringen på 2,43 % (95 % KI: -0,13, 4,99) mellan Nexviadyme och alglukosidas alfa i FVC % av förväntat värde, överskred den fördefinierade non-inferiority-marginalen på -1,1 och uppnådde statistisk non-inferiority (p = 0,0074). Studien visade inte statistisk signifikans för superiority (p = 0,0626) och testningen av de sekundära effektmåtten utfördes utan justering för multiplicitet.

Resultaten för det primära effektmåttet beskrivs i tabell 4.

För patienter som bytte från alglukosidas alfa till behandling med Nexviadyme efter vecka 49 var den genomsnittliga LS-förändringen FVC % av förväntat värde från vecka 49 till vecka 145 0,7 (1,1) (95 % KI: -1,4, 2,8). En stabilisering i FVC % av förväntat värde upprätthölls efter bytet till Nexviadyme i gruppen med alglukosidas alfa med liknande värden som gruppen med Nexviadyme vid vecka 145. Patienter som fortsatte i Nexviadyme-armen upprätthöll en förbättring i FVC % av förväntat värde jämfört med utgångsvärdet.

Tabell 4 Genomsnittlig LS-förändring från utgångsvärdet till vecka 49 i FVC % av förväntat värde i upprätt position

		Nexviadyme (n=51)	alglukosidas Alfa (n=49)
Forcerad vitalkapacitet % av förväntat värde i upprätt position
Utgångsvärde före behandling	Medelvärde (SD)	62,55 (14,39)	61,56 (12,40)
Vecka 13	Den genomsnittliga LS-förändringen (SE) jämfört med utgångsvärdet	3,05 (0,78)	0,65 (0,81)
Vecka 25	Den genomsnittliga LS-förändringen (SE) jämfört med utgångsvärdet	3,21 (0,80)	0,57 (0,84)
Vecka 37	Den genomsnittliga LS-förändringen (SE) jämfört med utgångsvärdet	2,21 (1,00)	0,55 (1,05)
Vecka 49 Uppskattad förändring mellan utgångsvärde och vecka 49 (MMRM)	Medelvärde (SD)	65,49 (17,42)	61,16 (13,49)
	Den genomsnittliga LS-förändringen (SE) jämfört med utgångsvärdet	2,89a (0,88)	0,46a (0,93)
Uppskattad skillnad mellan grupper från utgångsvärde till vecka 49 (MMRM)	LS medelvärde (95 % KI) p-värdeb p-värdec	2,43a (-0,13, 4,99) 0,0074 0,0626

MMRM: mixed model repeated measure.

^a Baserat på MMRM-modellen inkluderar modellen utgångsvärde för FVC % förväntat värde (som kontinuerlig), kön, ålder (i år vid utgångsvärdet), behandlingsgrupp, besök, interaktionsperiod mellan behandlingsgrupp och besök som fasta effekter.

^b Non-inferiority-marginal på -1,1 %

^c Superiority inte uppnådd

Det viktigaste sekundära effektmåttet för studie 1 var förändring i den totala distansen som patienten gick på 6 minuter (6-minuters gångtest, 6MWT) från utgångsvärdet till 12 månader (vecka 49). Vid vecka 49 var den genomsnittliga LS-förändringen från utgångsvärdet (SE) med 6-minuters gångtest för patienter som behandlades med Nexviadyme 32,21 m (9,93) respektive 2,19 m (10,40) för alglukosidas alfa. Den genomsnittliga LS-förändringen på 30,01 meter (95 % KI: 1,33, 58,69) visade numerisk förbättring med Nexviadyme jämfört med alglukosidas alfa. Resultaten för 6-minuters gångtest beskrivs i tabell 5.

För patienter som bytte från alglukosidas alfa till behandling med Nexviadyme efter vecka 49 var den genomsnittliga LS-förändringen i 6MWT (avstånd promenerat i meter) från vecka 49 till vecka 145 -2,3 m (10,6), 95 % KI: -23,2, 18,7. Vid vecka 145 observerades en stabilisering av 6MWT efter bytet från gruppen med alglukosidas alfa till Nexviadyme. Deltagarna i Nexviadyme-armen upprätthöll förbättringen jämfört med utgångsvärdet.

Ytterligare sekundära effektmått för studien var maximalt inandningstryck (MIP), maximalt utandningstryck (MEP), sammanfattning av poäng med handhållen dynamometri (HHD), snabbt motoriskt funktionstest (QMFT) totalpoäng och SF-12 (hälsorelaterad undersökning om livskvalitet, både fysiska och mentala komponentpoäng). Resultaten för dessa effektmått anges i tabell 5.

Hos behandlingsnaiva LOPD-patienter i åldern 16 till 78 år som började behandlingen med Nexviadyme 20 mg/kg varannan vecka var den genomsnittliga procentuella förändringen (SD) i urinhexostetrasackarider från utgångsvärdet till vecka 49 -53,90 % (24,03), vilket upprätthölls vid vecka 145 på -53,35 % (72,73) hos patienter som fortsatte behandling med Nexviadyme. Hos patienter som började med alglukosidas alfa 20 mg/kg varannan vecka var den genomsnittliga procentuella förändringen (SD) i urinhexostetrasackarider från utgångsvärdet till vecka 49 -10,8 % (32,33), och minskade ytterligare till -48,04 % (41,97) vid vecka 145 efter byte från alglukosidas alfa till Nexviadyme.

Tabell 5 - Genomsnittliga LS-förändringen från utgångsvärdet till vecka 49 för ytterligare sekundära effektmått

Effektmått	Nexviadyme Den genomsnittliga LS-förändringen (SE)	Alglukosidas Alfa Den genomsnittliga LS-förändringen (SE)	LS medelvärde (95 % KI)
6-minuter-gångtest (6MWT) distans (meter)a, b	32,21 (9,93)	2,19 (10,40)	30,01 (1,33, 58,69)
Maximalt inandningstryck (MIP) (% förväntat värde)c	8,70 (2,09)	4,29 (2,19)	4,40 (-1,63, 10,44)
Maximalt utandningstryck (% förväntat värde)c	10,89 (2,84)	8,38 (2,96)	2,51 (-5,70, 10,73)
Handhållen dynamometri (HHD) sammanlagda poäng	260,69 (46,07)	153,72 (48,54)	106,97 (-26,56, 240,5)
Snabbt motoriskt funktionstest (QMFT) total poäng	3,98 (0,63)	1,89 (0,69)	2,08 (0,22, 3,95)
Hälsorelaterad undersökning om livskvalitet (SF-12)	PCSd poäng: 2,37 (0,99) MCSe poäng: 2,88 (1,22)	1,60 (1,07) 0,76 (1,32)	0,77 (-2,13, 3,67) 2,12 (-1,46, 5,69)

^a MMRM-modellen för 6MWT-avstånd justerat för, FVC % av förväntat utgångsvärde och utgångsvärde för 6MWT (avstånd promenerat i meter), ålder (i år, vid start), kön, behandlingsgrupp, besök och behandling-för-besök interaktion som fasta effekter.

^b Genomsnittlig LS-förändring (SE) från utgångsvärdet vid vecka 13, 25 och 37 var 18,02 (8,72), 27,26 (9,98) respektive 28,43 (9,06) i avalglukosidas alfa-gruppen, och 15,11 (9,16), 9,58 (10,41) respektive 15,49 (9,48) i alglukosidas-gruppen.

^cPost-hoc-känslighetsanalys exklusive 4 patienter (2 i varje behandlingsgrupp) med suprafysiologiska MIP- och MEP-värden vid utgångsvärdet.

^d Fysisk komponentsammanfattning.

^e Mental komponentsammanfattning

I en öppen, okontrollerad studie på LOPD-patienter visade FVC % förväntat värde och 6-minuters gångtest att effekten upprätthölls i upp till 6 år under långtidsbehandling med avalglukosidas alfa 20 mg/kg varannan vecka.

Kliniska studier på patienter med IOPD

Studie 2, ACT14132/mini-COMET, var en flerstegs-, fas 2, öppen, multicenter, multinationell, kohortstudie på upprepad dosökning av Nexviadyme hos pediatriska IOPD-patienter (1-12 år) som antingen visade klinisk försämring eller suboptimalt kliniskt svar under behandling med alglukosidas alfa. Studien omfattade totalt 22 patienter; kohort 1 hade 6 patienter som visade klinisk försämring och fick 20 mg/kg varannan vecka i 25 veckor, kohort 2 hade 5 patienter som visade klinisk försämring och fick 40 mg/kg varannan vecka i 25 veckor, och kohort 3 hade 11 patienter som visade suboptimalt svar och fick antingen Nexviadyme på 40 mg/kg varannan vecka i 25 veckor (5 patienter) eller alglukosidas alfa vid den stabila dos som intogs före studien (varierade mellan 20 mg/kg varannan vecka och 40 mg/kg varje vecka) i 25 veckor (6 patienter).

Det primära effektmåttet för studie 2 var att utvärdera säkerheten och toleransen av administrering med Nexviadyme. Det sekundära effektmåttet var att bestämma effekten av Nexviadyme. Data visade stabilisering eller förbättring av effektivitetsresultat för klassificeringsmått för grovmotorisk funktion-88 (GMFM-88), snabbmotoriskt funktionstest (QMFT), Pompe pediatrisk utvärdering av kartläggning för funktionsnedsättning (Pompe-PEDI), vänsterkammarmassa (LVM) Z-poäng, mätningar av ögonlockpositioner hos patienter som tidigare sjönk eller inte kontrollerats tillräckligt med alglukosidas alfa. Behandlingseffekten var mer uttalad med 40 mg/kg varannan vecka jämfört med 20 mg/kg varannan vecka. Två av sex patienter som behandlades med Nexviadyme 20 mg/kg varannan vecka (kohort 1) visade ytterligare klinisk försämring och fick dosökning från 20 till 40 mg/kg varannan vecka vid vecka 55 respektive 61. Alla patienter som fick 40 mg/kg varannan vecka behöll denna dos under hela studien utan ytterligare klinisk försämring.

Hos pediatriska IOPD-patienter (<18 år) som behandlades med Nexviadyme 40 mg/kg varannan vecka som visade antingen klinisk nedgång (kohort 2) eller suboptimalt kliniskt svar (kohort 3) under behandling med alglukosidas alfa, var medelvärdet procentuell (SD) förändring i urinhexostetrasackarider från utgångsvärdet -40,97 % (16,72) respektive -37,48 % (17,16) efter 6 månader. Hos patienter som tidigare försämrats och behandlades med Nexviadyme med 20 mg/kg varannan vecka var genomsnittlig procentuell förändring (SD) 0,34 % (42,09).

Långtidseffekterna av behandling med Nexviadyme utvärderades hos 10 patienter vid vecka 49, 8 patienter vid vecka 73 och 3 patienter vid vecka 97. Hos patienter med IOPD som tidigare försämrats med alglukosidas alfa upprätthölls effekten på specifika försämringsparametrar, inklusive motorik, hjärtmassa i vänster kammare och mätningar av ögonlocksposition, i upp till 2 år.

Pediatrisk population

Nitton pediatriska patienter i åldern 1 till 12 år med IOPD som tidigare behandlats med alglukosidas alfa har behandlats med Nexviadyme (se avsnitt Dosering och Biverkningar) och två pediatriska patienter i åldern 9 och 16 år med LOPD behandlades med Nexviadyme.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Nexviadyme för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för Pompes sjukdom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Pomperegistret

Läkare eller annan vårdpersonal ombeds registrera patienter som fått diagnosen Pompes sjukdom på www.PompeRegistry.com (”Pomperegistret”). Patientuppgifter kommer att samlas anonymt i detta register. Syftet med detta Pompe-register är att öka förståelsen av Pompes sjukdom och att följa patienter och deras svar på enzymersättningsterapi över tid, med det ultimata målet att förbättra det kliniska resultatet för dessa patienter.

Patienter med sen debut av Pompes sjukdom (LOPD)

Farmakokinetiken för avalglukosidas alfa utvärderades i en populationsanalys på 75 LOPD-patienter i åldern 16 till 78 år som fick 5 till 20 mg/kg avalglukosidas alfa varannan vecka.

Patienter med infantil debut av Pompes sjukdom (IOPD)

Farmakokinetiken för avalglukosidas alfa karakteriserades hos 16 patienter i åldern 1 till 12 år som behandlades med avalglukosidas alfa, varav 6 patienter behandlades med doseringen 20 mg/kg och 10 patienter behandlades med doseringen 40 mg/kg varannan vecka. Alla patienter hade genomgått behandling tidigare.

Absorption

Hos LOPD-patienter som fick intravenös infusion under 4 timmar med 20 mg/kg varannan vecka var genomsnitts-C_max och genomsnitts-AUC_{(2 veckor)} 273 µg/ml (24 %) respektive 1220 µg timme/ml (29 %).

Hos IOPD-patienter som fick intravenös infusion under 4 timmar med 20 mg/kg varannan vecka och intravenös infusion under 7 timmar med 40 mg/kg varannan vecka, varierade genomsnitts-C_max mellan 175 och 189 μg/ml för dosen 20 mg/kg och mellan 205 och 403 µg/ml för dosen 40 mg/kg. Genomsnitts-AUC_{(2 veckor)} varierade mellan 805 och 923 μg timme/ml för dosen 20 mg/kg och mellan 1720 och 2630 μg timme/ml för dosen 40 mg/kg.

Distribution

Hos LOPD-patienter var förväntad distributionsvolymen för avalglukosidas alfa 3,4 liter utifrån den typiska populations-farmakokinetikmodellen.

Hos IOPD-patienter som behandlades med avalglukosidas alfa 20 mg/kg och 40 mg/kg varannan vecka, varierade medel-distributionsvolymen mellan 3,5 och 5,4 liter.

Eliminering

Hos LOPD-patienter var förväntat linjärt clearance 0,87 l/timme utifrån den typiska populations-farmakokinetikmodellen. Efter 20 mg/kg varannan vecka, var den genomsnittliga halveringstiden för eliminering i plasma 1,55 timmar.

Hos IOPD-patienter som behandlades med avalglukosidas alfa 20 mg/kg samt 40 mg/kg varannan vecka, varierade genomsnittligt plasma-clearance mellan 0,53 och 0,70 l/timme. Den genomsnittliga halveringstiden för eliminering i plasma varierade mellan 0,60 och 1,19 timmar.

Linjäritet/icke-linjäritet

Exponeringen för avalglukosidas alfa ökade på ett dosproportionerligt sätt mellan 5 och 20 mg/kg hos LOPD-patienter och mellan 20 och 40 mg/kg hos IOPD-patienter. Ingen ackumulering observerades med dosering varannan vecka.

Immunogenicitet

I studie 1, EFC14028/COMET, utvecklade 95,2 % (59 av 62 patienter) av de som fick Nexviadyme anti-läkemedels-antikroppar (ADA) på grund av behandlingen. Ingen tydlig trend avseende ADA-påverkan på farmakokinetiken observerades.

Särskilda populationer

Populationsfarmakokinetiska analyser hos LOPD-patienter visade att varken kroppsvikt, ålder eller kön hade avgörande betydelse på farmakokinetiken för avalglukosidas alfas.

Försämrad leverfunktion

Farmakokinetiken för avalglukosidas alfa har inte studerats hos patienter med försämrad leverfunktion.

Försämrad njurfunktion

Ingen formell studie avseende effekten av försämrad njurfunktion på avalglukosidas alfas farmakokinetik har utförts. Baserat på populationsfarmakokinetiska dataanalyser på 75 LOPD-patienter som fick 20 mg/kg, inkluderat 6 patienter med lätt försämrad njurfunktion (glomerulär filtrationshastighet: 60 till 89 ml/min; vid utgångsvärdet), sågs ingen relevant effekt av försämrad njurfunktion efter exponering med avalglukosidas alfa.

Icke-kliniska data visade inga särskilda risker för människa baserat på konventionella studier av upprepad dostoxicitet som inkluderade säkerhetsfarmakologiska effektmått.

Avalglukosidas alfa gav inte upphov till biverkningar i en kombinationsstudie på han- och honfertilitet på möss som fick upp till 50 mg/kg intravenöst varannan dag (9,4 gånger den humana steady-state AUC vid rekommenderad dos på 20 mg/kg varannan vecka för patienter med LOPD)

(se avsnitt Graviditet).

I en studie på embryofetal toxicitet hos möss gav administrering med avalglukosidas vid den högsta dosen på 50 mg/kg/dag (17 gånger den humana steady-state AUC vid rekommenderad dos på 20 mg/kg varannan vecka för patienter med LOPD). Denna dos orsakade även ökning av embryoförlust efter implantation och genomsnittligt antal sena resorptioner. Inga effekter sågs vid 20 mg/kg/dag (4,8 gånger den humana steady-state AUC vid rekommenderad dos på 20 mg/kg varannan vecka för patienter med LOPD). Avalglukosidas alfa passerar inte placentabarriären hos möss, vilket ger antagandet att embryofetal påverkan vid 50 mg/kg/dag kan kopplas till toxicitet från immunologiskt svar hos modern. Inga missbildningar eller variationer i utvecklingen observerades.

Inga biverkningar observerades i en embryofetal toxicitetsstudie på kaniner som fick avalglukosidas alfa upp till 100 mg/kg/dag intravenöst (91 gånger den humana steady-state AUC vid rekommenderad dos på 20 mg/kg varannan vecka för patienter med LOPD).

Inga biverkningar observerades i en pre- och postnatal utvecklings-toxicitetsstudie på möss efter att de fått avalglukosidas alfa en gång varannan dag. NOAEL var 50 mg/kg intravenöst varannan dag för reproduktion hos moderdjuren och för livskraft och tillväxt hos avkomman.

I juvenila möss, tolererades avalglukosidas alfa generellt bra efter administrering med doser upp till 100 mg/kg intravenöst varannan vecka under 9 veckor (~2 till 5 gånger den humana steady-state AUC vid rekommenderad dos på-40 mg/kg varannan vecka för patienter med IOPD). Den högsta dos som testats på juvenila djur räcker dock inte för att utesluta en potentiell risk för IOPD-patienter på 40 mg/kg baserat på exponeringsmarginal.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje injektionsflaska innehåller 100 mg avalglukosidas alfa.

Efter rekonstitution innehåller varje injektionsflaska en extraherbar totalvolym på 10,0 ml vid en koncentration på 10 mg avalglukosidas alfa* per ml.

*Avalglukosidas alfa är ett humant surt α-glukosidas som produceras i äggstocksceller från kinesisk hamster (CHO) med rekombinant DNA-teknik, som därefter konjugeras med cirka 7 hexamannosstrukturer (var och en innehåller två terminala mannos-6-fosfat (M6P)-delar) till oxiderade rester av sialinsyra på molekylen, vilket ökar bis-M6P-nivåerna.

Förteckning över hjälpämnen

Histidin 

Histidinhydrokloridmonohydrat

Glycin

Mannitol

Polysorbat 80

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Hållbarhet

Oöppnade injektionsflaskor: 4 år

Rekonstitution av läkemedlet

Efter rekonstitution har kemisk, fysikalisk och mikrobiologisk stabilitet visats under 24 timmar vid 2°C -8°C.

Ur mikrobiologisk synvinkel ska det rekonstituerade läkemedlet användas omedelbart.

Om lösningen inte används omedelbart för spädning, är användningstiden och lagringsförhållandena före spädning användarens ansvar och bör normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2°C - 8ºC.

Utspätt läkemedel

Efter spädning har kemisk, fysikalisk och mikrobiologisk stabilitet visats mellan 0,5 mg/ml och 4 mg/ml under 24 timmar vid 2°C -8°C, följt av 9 timmar i rumstemperatur (upp till 25°C) för att användas för infusion. Använd aseptisk teknik.

Ur mikrobiologisk synvinkel ska det utspädda läkemedlet användas omedelbart. Om det inte används omedelbart är användningstiden och lagringsförhållandena användarens ansvar och bör normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2°C -8ºC, följt av 9 timmar i rumstemperatur (upp till 25°C) för att användas för infusion.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2°C-8°C).

Särskilda anvisningar för destruktion

Injektionsflaskorna är endast för engångsbruk.

Rekonstitution

Aseptisk teknik ska användas under rekonstitutionen.

1. Bestäm antalet injektionsflaskor som ska rekonstitueras baserat på patientens individuella vikt och den rekommenderade dosen på 20 mg/kg eller 40 mg/kg. Patientens vikt (kg) × dos (mg/kg) = patientens dos (i mg). Patientens dos (i mg) dividerat med 100 mg/injektionsflaska = det antal injektionsflaskor som ska beredas. Om antalet injektionsflaskor inkluderar bråkdelar, ska avrundning ske uppåt till närmaste heltal.
   Exempel: Patientens vikt (16 kg) × dos (20 mg/kg) = patientens dos (320 mg). 320 mg dividerat med 100 mg/injektionsflaska = 3,2 injektionsflaskor; därför ska 4 injektionsflaskor rekonstitueras.
   Exempel: Patientens vikt (16 kg) × dos (40 mg/kg) = patientens dos (640 mg). 640 mg dividerat med 100 mg/injektionsflaska = 6,4 injektionsflaskor; därför ska 7 injektionsflaskor rekonstitueras.

2. Ta fram det antal injektionsflaskor som behövs för infusionen från kylskåpet och lägg dem åt sidan under ca 30 minuter så att de uppnår rumstemperatur.

3. Varje injektionsflaska ska rekonstitueras genom att långsamt injicera 10,0 ml vatten för injektionsvätskor (WFI) i varje injektionsflaska. Varje injektionsflaska ger då 100 mg/10 ml (10 mg/ml). Undvik att vattnet för injektionsvätskor rinner ner kraftfullt på pulvret och undvik skumbildning. Det görs genom att långsamt och droppvis tillsätta vattnet för injektionsvätskor ner mot insidan av injektionsflaskan och inte direkt på det frystorkade pulvret. Luta och rulla varje injektionsflaska försiktigt för att lösa upp det frystorkade pulvret. De får inte vändas, snurras eller omskakas.

4. Okulärbesiktning ska omedelbart göras av de rekonstituerade injektionsflaskorna avseende partiklar och missfärgning. Den rekonstituerade lösningen ska inte användas om det vid omedelbar okulärbesiktning syns partiklar eller om lösningen är missfärgad. Lösningen ska låtas lösas upp.
   
   

   Spädning
   

5. Den rekonstituerade lösningen ska spädas i 5 % glukos i vatten till en slutkoncentration mellan 0,5 mg/ml och 4 mg/ml. Se tabell 6 för rekommenderad total infusionsvolym baserad på patientvikt.

6. Volymen rekonstituerad lösning ska långsamt dras upp från varje injektionsflaska (beräknat utifrån patientens vikt).

7. Den rekonstituerade lösningen ska tillsättas långsamt och direkt i den 5 % -glukoslösningen. Skumbildning eller omskakning av infusionspåsen ska undvikas. Undvik att luft ska komma in i infusionspåsen.

8. För att blanda lösningen i infusionspåsen, vänd eller massera infusionspåsen varsamt så innehållet blandas. Den ska inte skakas.

9. För att undvika administrering av partiklar som oavsiktligt bildats under beredningen av den intravenösa dosen rekommenderas att använda ett 0,2 μm in-line-partikelfilter med låg proteinbindning för att administrera Nexviadyme. Efter avslutad infusion ska infusionsslangen spolas med 5 % glukos i vatten.

10. Nexviadyme ska inte infunderas i samma infusionsslang tillsammans med andra läkemedel.

Tabell 6 – Planerade intravenösa infusionsvolymer för administrering av Nexviadyme utifrån patientens vikt vid doseringen 20 och 40 mg/kg.

Intervall för patientvikter (kg)	Total infusionsvolym för 20 mg/kg (ml)	Total infusionsvolym för 40 mg/kg (ml)
1,25 till 5	50	50
5,1 till 10	50	100
10,1 till 20	100	200
20,1 till 30	150	300
30,1 till 35	200	400
35,1 till 50	250	500
50,1 till 60	300	600
60,1 till 100	500	1000
100,1 till 120	600	1200
120,1 till 140	700	1400
140,1 till 160	800	1600
160,1 till 180	900	1800
180,1 till 200	1000	2000

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning

Vitt till ljusgult frystorkat pulver