Lyfnua är indicerat för behandling av refraktär eller oförklarlig kronisk hosta hos vuxna.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Dosering

Den rekommenderade dosen av gefapixant är en tablett på 45 mg två gånger dagligen oralt med eller utan samtidigt födointag.

Missad dos

Patienter bör instrueras att om de missar en dos, ska de hoppa över den missade dosen och fortsätta enligt det vanliga doseringsschemat. Patienter ska inte fördubbla sin nästa dos eller ta mer än den förskrivna dosen.

Särskilda patientgrupper

Äldre (≥ 65 år)

Ingen dosjustering är nödvändig för äldre patienter (se avsnitt Farmakodynamik och Farmakokinetik).

Gefapixant är känt för att huvudsakligen utsöndras via njurarna. Eftersom äldre patienter är mer benägna att ha nedsatt njurfunktion kan risken för biverkningar av gefapixant vara större hos äldre patienter. Försiktighet bör iakttas med initial doseringsfrekvens.

Nedsatt njurfunktion

Dosjustering krävs hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (eGFR < 30 ml/minut/1,73 m²) som inte behöver dialys. Dosen ska minskas till en tablett på 45 mg en gång dagligen.

Ingen dosjustering krävs hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR ≥ 30 ml/minut/1,73 m²). För patienter med njursjukdom i slutstadiet som kräver dialys finns inte tillräckliga data tillgängliga för att kunna rekommendera dosering (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Patienter med nedsatt leverfunktion har inte studerats. Eftersom levermetabolism är en mindre elimineringsväg för gefapixant rekommenderas ingen dosjustering (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Lyfnua för en pediatrisk population (under 18 år) för indikationen refraktär eller oförklarlig kronisk hosta.

Administreringssätt

Oral användning.

Tabletterna ska sväljas hela och kan tas med eller utan föda. Patienter ska instrueras att inte bryta, krossa eller tugga tabletterna.

Obstruktiv sömnapné

Hos patienter med måttlig till svår obstruktiv sömnapné (n=19) som inte använde luftvägsövertryck, var 180 mg gefapixant till natten förknippat med en lägre genomsnittlig syremättnad (SaO₂) och en högre genomsnittlig andel tid med SaO₂ < 90 % över alla sömnstadier jämfört med placebo. Den kliniska relevansen av dessa fynd vid användning av 45 mg gefapixant två gånger dagligen hos patienter med refraktär kronisk hosta eller oförklarlig kronisk hosta med samtidig obstruktiv sömnapné är inte känd. För patienter med obstruktiv sömnapné bör lämplig behandling av denna övervägas innan behandling med gefapixant påbörjas.

Överkänslighet

Gefapixant innehåller en sulfonamidgrupp men anses vara en icke‑sulfonylarylamin. Gefapixant har inte studerats hos patienter med överkänslighet mot sulfonamid i anamnesen, därför kan korsöverkänslighet med sulfonamidöverkänslighet inte uteslutas. Gefapixant bör användas med försiktighet till patienter med känd överkänslighet mot sulfonamider.

Akut infektion i nedre luftvägarna

Behandling med gefapixant ska utvärderas och individanpassas hos patienter som utvecklar en akut infektion i nedre luftvägarna (se avsnitt Farmakodynamik).

Smakrelaterade biverkningar

Smakrelaterade biverkningar var rapporterade som mycket vanliga i de kliniska studierna. Hos de flesta patienterna gick denna biverkan över kort efter att behandlingen med gefapixant avslutats (median 5 dagar). Hos ett fåtal patienter, bestod dessa reaktioner mer än ett år efter avslutad behandling (se avsnitt Biverkningar).

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, dvs. är näst intill “natriumfritt”.

Baserat på in vitro‑studier (se avsnitt Farmakokinetik) utfördes relevanta kliniska interaktionsstudier och inga kliniskt betydelsefulla interaktioner har identifierats.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Graviditet

Det finns inga data från användningen av gefapixant hos gravida kvinnor. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Lyfnua under graviditet och hos fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska djurdata har visat att gefapixant utsöndras i mjölk (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas.

Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Lyfnua efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Inga data finns tillgängliga om gefapixants effekt på fertiliteten hos människa. Det var ingen effekt på parningsförmåga eller fertilitet hos råtta med gefapixantbehandling (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Gefapixant har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. I enskilda fall kan yrsel uppstå efter administrering av gefapixant som kan påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste rapporterade biverkningarna var dysgeusi (41 %), ageusi (15 %) och hypogeusi (11 %).

Tabell över biverkningar

Säkerheten för gefapixant utvärderades i två kliniska fas III‑studier (COUGH-1 och COUGH-2) som inkluderade totalt 1 369 patienter som behandlats med gefapixant (15 mg eller 45 mg två gånger dagligen) (se avsnitt Farmakodynamik). Durationen av exponeringen med gefapixant var 52 veckor.

Biverkningarna som rapporterats från studier med gefapixant listas i tabellen nedan enligt MedDRA organsystemklass och efter frekvens. Frekvenser definieras som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000 ) och mycket sällsynta (< 1/10 000).

Tabell 1: Biverkningar

*Dysgeusi var ofta rapporterat som bitter smak, metallisk smak eller salt smak.

**Hosta inkluderar rapporter om försämrad, förvärrad, ökad eller tilltagande hosta.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Smakrelaterade biverkningar

Majoriteten av patienterna med smakrelaterade biverkningar (dysgeusi, ageusi, hypogeusi och smakstörning) upplevde att biverkningarna började inom 9 dagar efter att gefapixant sattes in och majoriteten var milda (65 %) till måttliga (32 %) i intensitet. De smakrelaterade biverkningarna var reversibla hos 96 % av patienterna och 25 % rapporterande att de försvann vid eller före den sista dosen gefapixant. Smakrelaterade biverkningar kvarstod i mer än ett år efter utsättning hos 1,6 % (7/447) av patienter i gefapixant-gruppen och 12,8 % (6/47) av patienter i placebogruppen. Biverkningar som resulterade i att behandlingen sattes ut inträffade hos 22 % av patienterna som fick gefapixant. De vanligaste rapporterade biverkningarna som ledde till att behandlingen sattes ut var dysgeusi (9 %) och ageusi (4 %).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

I en klinisk studie med 8 friska deltagare som gavs 1 800 mg gefapixant två gånger dagligen (40 gånger den rekommenderade humana dosen) i upp till 14 dagar, detekterades kristaller sammansatta av gefapixant i urinen hos deltagarna. Inga tecken på skador i njurar eller urinvägar observerades.

I fall av överdosering som rapporterades under fas III‑studierna rapporterades inga biverkningar.

Vid överdosering, övervaka patienten beträffande biverkningar och vidta lämpliga stödåtgärder. Gefapixant avlägsnas delvis genom hemodialys.

Verkningsmekanism

Gefapixant är en selektiv P2X3‑receptorantagonist. Gefapixant har också aktivitet mot receptorer av subtypen P2X2/3. P2X3‑receptorer är ATP‑drivna jonkanaler som finns på sensoriska C‑fibrer i vagusnerven i luftvägarna. C‑fibrer aktiveras som svar på inflammation eller kemiska irriterande ämnen. ATP frigörs från celler i luftvägarnas slemhinnor under inflammatoriska förhållanden. Bindning av extracellulärt ATP till P2X3‑receptorer känns av som en skadesignal i C‑fibrerna. Aktivering av C‑fibrer upplevs av patienten som ett behov av att hosta och en hostreflex initieras. Blockering av ATP‑signalering genom P2X3‑receptorer minskar överdriven sensorisk nervaktivering och överdriven hosta orsakad av extracellulär ATP.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten av Lyfnua för behandling av refraktär eller oförklarlig kronisk hosta studerades i två 52‑veckors, multicenter, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier av vuxna med antingen refraktär eller oförklarlig kronisk hosta. Refraktär kronisk hosta definierades som hosta associerad med annat samtidigt sjukdomstillstånd (t.ex. astma, gastroesofageal refluxsjukdom eller hosta i övre luftvägarna), där hostan kvarstod trots adekvat behandling av det samtidiga sjukdomstillståndet. Oförklarlig kronisk hosta definierades som hosta som inte hade någon association till något samtidigt sjukdomstillstånd trots en grundlig klinisk utvärdering.

Det primära målet för båda fas III‑studierna var att bedöma effekten av Lyfnua för att minska hostfrekvensen under 24 timmar i förhållande till placebo. Minskad frekvens av hosta under vaken tid och hostspecifik livskvalitet var sekundära mål. I båda studierna randomiserades patienterna till doser två gånger dagligen av Lyfnua 45 mg, 15 mg eller placebo. Den primära effektperioden var 12 veckor för COUGH‑1 (NCT03449134) följt av en blindad förlängningsperiod på 40 veckor. Den primära effektperioden var 24 veckor för COUGH‑2 (NCT03449147), följt av en blindad förlängningsperiod på 28 veckor.

Patienter inkluderade i COUGH‑1 och COUGH‑2 var nuvarande icke-rökare, inte insatta på ”angiotensin converting enzyme” (ACE)‑hämmare, diagnostiserade med refraktär kronisk hosta eller oförklarlig kronisk hosta och hade haft kronisk hosta i mer än 1 år. De flesta patienterna var kvinnor (75 %), vita (80 %) och från Europa (53 %) med en medelålder på 58 år (intervall 19‑89) och 7 % av patienterna var äldre än 75 år. Totalt 61,5 % av patienterna diagnostiserades med refraktär kronisk hosta, 38,5 % med oförklarlig kronisk hosta och durationen med kronisk hosta var i genomsnitt 11 år.

Hostfrekvens

I COUGH‑1 och COUGH‑2 visade patienter som behandlats med 45 mg Lyfnua två gånger dagligen en signifikant minskning av hostfrekvensen under 24 timmar jämfört med placebo (tabell 2). Minskningen av hostfrekvensen under 24 timmar observerades i vecka 4 och kvarstod under den primära effektperioden (12 veckor i COUGH‑1 och 24 veckor i COUGH‑2, bild 1).

Gruppen som fick 15 mg gefapixant två gånger dagligen visade inte någon signifikant minskning av hostfrekvensen under 24 timmar i någon av studierna.

Tabell 2: Hostfrekvens under 24 timmar för 45 mg Lyfnua två gånger dagligen (COUGH‑1 och COUGH‑2)

Bild 1: Analys av hostfrekvens under 24 timmar över tid för 45 mg Lyfnua två gånger dagligen (COUGH‑1 och COUGH‑2)

Livskvalitet specificerad till hosta

COUGH‑2 var speciellt utformad för att bedöma effekten av Lyfnua i förhållande till placebo beträffande livskvalitet hos vuxna personer med hosta, uppmätt med Leicester Cough Questionnaire (LCQ), (möjliga poäng varierar från 3 till 21, en högre poäng indikerar en bättre livskvalitet). En ökning med ≥ 1,3 poäng från studiestart i LCQ totalpoäng definierades som kliniskt betydelsefull. I COUGH‑2 var oddsen för en kliniskt betydelsefull förbättring av livskvalitet specificerad till hosta signifikant större i behandlingsgruppen med 45 mg Lyfnua än i placebogruppen uppmätt vid vecka 24 (se tabell 3).

Tabell 3: Livskvalitet specificerad till hosta för 45 mg Lyfnua två gånger dagligen (COUGH‑2): andel av patienter med en ökning med ≥ 1,3 poäng i LCQ resultat från studiestart till vecka 24.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Lyfnua (gefapixant) för alla grupper av den pediatriska populationen vid behandling av oförklarlig eller kronisk refraktär hosta (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Farmakokinetiken för gefapixant studerades hos friska vuxna och hos vuxna med refraktär kronisk hosta eller oförklarlig kronisk hosta, och var liknande i de båda grupperna. Den genomsnittliga AUC i plasma vid steady‑state och maximal koncentration (C_max) är 4 144 ng tim/ml och 531 ng/ml med 45 mg gefapixant två gånger dagligen. Steady‑state uppnås inom 2 dagar, med en 1,4- till 1,5 ‑faldig ackumuleringskvot.

Absorption

Efter oral administrering av gefapixant varierade tiden för att uppnå maximal plasmakoncentration (T_max) från 1 till 4 timmar. Exponeringsökningarna är dosproportionella efter flera doser upp till 300 mg två gånger dagligen. Fraktionen som absorberas för gefapixant är minst 78 %.

Effekt av föda

I förhållande till fastande tillstånd hade oral administrering av en engångsdos med 50 mg gefapixant tillsammans med en kaloririk standardmåltid med hög fetthalt ingen effekt på AUC eller C_max för gefapixant.

Distribution

Baserat på populationsfarmakokinetiska analyser beräknas den genomsnittliga skenbara distributionsvolymen vara 138 liter vid steady‑state efter oral administrering av en dos på 45 mg.

Gefapixant uppvisar låg plasmaproteinbindning (55 %) in vitro och har ett förhållande mellan blod och plasma på 1:1. Baserat på prekliniska studier har gefapixant låg penetration av CNS.

Metabolism

Hepatisk metabolism är en mindre elimineringsväg av gefapixant, som involverar oxidation och glukuronidering. Efter oral administrering av [¹⁴C]‑gefapixant återfanns 14 % av den administrerade dosen som metaboliter i urinen och feces. Oförändrad gefapixant är den huvudsakliga läkemedelsrelaterade komponenten i plasma (87 %), och varje cirkulerande metabolit stod för mindre än 10 % av den totala radioaktiviteten som detekterades.

Eliminering

Renal utsöndring är den huvudsakliga elimineringsvägen av gefapixant och involverar både passiv njurfiltrering och aktiva transportmekanismer. Gefapixant återfinns i urinen som modersubstans (~ 64 %) eller metaboliter (~ 12 %), och resten återfinns i feces som modersubstans (~ 20 %) eller metaboliter (~ 2 %). Aktiv njurutsöndring beräknas stå för ≤ 50 % av total eliminering. Gefapixant är in vitro ett substrat för MATE1, MATE2K, P‑gp och BCRP‑transportörer. Gefapixant har en terminal halveringstid (t_½) på 6 ‑ 10 timmar.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt njurfunktion

Renal utsöndring är den huvudsakliga elimineringsvägen av gefapixant. Lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR ≥ 30 ml/minut/1,73 m²) har ingen kliniskt betydelsefull effekt på exponeringen av gefapixant.

I en populationsfarmakokinetisk analys som inkluderade patienter med refraktär eller oförklarlig kronisk hosta, förväntades medelvärdet för AUC och C_max för gefapixant öka med 89 % respektive 54 % hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (eGFR < 30 ml/minut/1,73 m²) jämfört med dem med normal njurfunktion. För att upprätthålla systemiska exponeringar liknande dem för personer med normal njurfunktion rekommenderas dosjustering (se avsnitt Dosering).

Nedsatt leverfunktion

Levermetabolism är en mindre elimineringsväg. Det mesta av en oral dos återfanns som oförändrad modersubstans i urin (64 %) eller feces (20 %). Det genomfördes ingen särskild studie på försökspersoner med nedsatt leverfunktion, eftersom nedsatt leverfunktion sannolikt inte har någon kliniskt betydelsefull effekt på exponeringen (se avsnitt Dosering).

Effekter av ålder, kroppsvikt, kön, etnicitet och etnisk folkgrupp

Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys har ålder, kroppsvikt, kön, etnicitet och etnisk folkgrupp ingen kliniskt betydelsefull effekt på farmakokinetiken för gefapixant.

Läkemedelsinteraktioner

Andra läkemedels effekt på farmakokinetiken för gefapixant

Hepatisk metabolism är en mindre elimineringsväg av gefapixant, och potentialen för kliniskt betydelsefulla läkemedelsinteraktioner är låg för gefapixant med samtidig administrering av hämmare eller inducerare av cytokrom P450 (CYP) eller uridin 5’‑difosfoglukuronsyra glukuronosyltransferas (UGT).

Samtidig användning av en protonpumpshämmare, omeprazol, hade ingen klinisk betydelsefull effekt på farmakokinetiken för gefapixant.

Baserat på in vitro‑studier är gefapixant ett substrat för multiläkemedels‑ och toxinutdrivande effluxtransportörer 1 (MATE1), MATE2K, P‑glykoprotein (P‑gp) och bröstcancerresistensprotein (BCRP). I en klinisk studie i fas I ökade en enda dos av MATE1/MATE2K‑hämmaren pyrimetamin gefapixant AUC med 24 %, en mängd som inte är kliniskt betydelsefull och som inte påverkade gefapixant C_max.

Effekter av gefapixant på farmakokinetik för andra läkemedel

Baserat på in vitro‑studier är risken låg att gefapixant orsakar CYP‑hämning eller -induktion, och därför är det osannolikt att gefapixant påverkar CYP‑medierad metabolism av andra läkemedel.

Gefapixant är en hämmare av MATE1, MATE2K och organisk anjontransporterande polypeptid 1B1 (OATP1B1) och OATP1B3 in vitro. Risken för kliniskt betydelsefulla läkemedelsinteraktioner via hämning av dessa transportörer är dock låg vid administrering av 45 mg gefapixant två gånger dagligen. Den kliniska relevansen av hämning in vitro av organisk katjontransportör 1 (OCT1) av gefapixant är inte fastställd. I en klinisk studie i fas I påverkade flera doser av 45 mg gefapixant inte exponeringen av OATP1B‑substratet pitavastatin.

Upprepad dostoxicitet

Kristalluri inträffade hos laboratoriedjur som doserats med gefapixant och majoriteten av urinkristallerna bekräftades bestå av gefapixant.

I en sex månaders upprepad dostoxicitetsstudie av råtta observerades mikroskopiska förändringar i njurarna (utspända tubuli på grund av närvaro av kristallint material, degeneration av epitelceller i tubuli och inflammation i interstitiet), urinledare (vidgning och inflammation) och urinblåsa (övergångsepitelhyperplasi) vid 9 gånger exponeringen hos människa vid högsta rekommenderade humana dosen.

I en nio månader lång peroral upprepad dostoxicitetsstudie av hund observerades kristaller i urinen och mikroskopiska fynd av fokal, mindre tubulär degenerering som involverade enstaka kortikala tubuli observerades hos en hanhund vid 35 gånger exponeringen hos människa vid högsta rekommenderade

humana dosen.

Karcinogenicitet

Karcinogenicitetsstudier på råtta (2 års varaktighet) och rasH2‑transgena möss (6 månaders varaktighet) med gefapixant visade inga tecken på cancerframkallande potential (inga behandlingsrelaterade tumörer) vid exponeringar upp till 9 gånger (råtta) och 4 gånger (mus) exponeringarna vid den högsta rekommenderade humana dosen.

Mutagenes

Gefapixant var inte genotoxiskt i ett flertal in vitro‑ eller in vivo‑analyser inklusive mikrobiell mutagenes, kromosomavvikelse i humana perifera lymfocyter i blodet och mikronukleustest på råtta in vivo.

Reproduktionstoxicitet

Djurstudier visade inga tecken på teratogenicitet eller embryofetal dödlighet vid exponeringar (AUC) som var 6 gånger (råtta) och 34 gånger (kanin) exponeringen av högsta rekommenderade humana dosen efter oral administrering av gefapixant till dräktiga råttor och kaniner under organogenesen. En liten minskning av vikt av råttfoster, som var förknippad med toxicitet hos modern, observerades vid en exponering ungefär 11 gånger exponeringen av högsta rekommenderade humana dosen.

Studier på dräktiga råttor och kaniner visade att gefapixant överförs till fostret genom moderkakan, med fetala plasmakoncentrationer på upp till 21 % (råtta) och 25 % (kanin) av moderns koncentrationer som observerades på dag 20 under dräktigheten.

I en studie på lakterande djur utsöndrades gefapixant i mjölk hos diande råttor vid oral administrering (upp till 9 gånger exponeringen av högsta rekommenderade humana dosen) på laktationsdag 10, med mjölkkoncentrationer 4 gånger högre än hos moderns plasmakoncentrationer observerade 1 timme efter dosering på laktationsdag 10.

Det fanns inga effekter på fertilitet, parningsförmåga eller tidig embryonal utveckling när gefapixant administrerades till hon- och hanråtta upp till 9 gånger exponeringen av högsta rekommenderade humana dosen.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje filmdragerad tablett innehåller gefapixantcitrat motsvarande 45 mg gefapixant.

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri (E551)

Krospovidon (E1202)

Hypromellos (E464)

Magnesiumstearat (E470b)

Mannitol (E421)

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Natriumstearylfumarat

Filmdragering

Hypromellos (E464)

Titandioxid (E171)

Triacetin (E1518)

Järnoxid, röd (E172)

Karnaubavax (E903)

Ej relevant.

Hållbarhet

3 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Filmdragerad tablett (tablett)

Rosa, 10 mm, rund och konvex tablett märkt ”777” på ena sidan och slät på den andra sidan.