Vaxneuvance är avsett för aktiv immunisering för förebyggande av invasiv sjukdom, pneumoni och akut mellanöreinflammation orsakad av Streptococcus pneumoniae hos spädbarn, barn och ungdomar från 6 veckor till <18 års ålder.

Vaxneuvance är avsett för aktiv immunisering för förebyggande av invasiv sjukdom och pneumoni orsakad av Streptococcus pneumoniae hos vuxna från 18 års ålder.

Se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik för information om skydd mot specifika pneumokockserotyper.

Vaxneuvance ska användas i enlighet med officiella rekommendationer.

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll eller mot vaccin innehållande difteritoxoid.

Dosering

Schema för rutinvaccination hos spädbarn och barn från 6 veckor till <2 år
Primär vaccinationsserie med 2 doser följt av en booster-dos	Rekommenderad immuniseringsregim består av 3 doser Vaxneuvance á 0,5 ml. Första dosen ges redan vid 6 veckors ålder, med administrering av en andra dos 8 veckor senare. Den tredje dosen (booster) rekommenderas mellan 11 och 15 månaders ålder.
Primär vaccinationsserie med 3 doser följt av en booster-dos	En immuniseringsregim bestående av 4 doser Vaxneuvance á 0,5 ml ges. Den primära vaccinationsserien består av 3 doser där den första dosen ges redan vid 6 veckors ålder och efterföljande doser ges med ett intervall av 4 till 8 veckor. Den fjärde dosen (booster) rekommenderas mellan 11 och 15 månaders ålder och minst 2 månader efter den tredje dosen.
Prematura spädbarn (gestationsålder <37 veckor vid födseln)	Rekommenderad immuniseringsregim består av en primär vaccinationsserie på 3 doser följt av en fjärde dos (booster), vardera på 0,5 ml, i enlighet med doseringen som omfattar en primär vaccinationsserie med 3 doser följt av en booster-dos (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).
Tidigare vaccination med ett annat konjugerat pneumokockvaccin	Spädbarn och barn som har påbörjat vaccination med ett annat konjugerat pneumokockvaccin kan gå över till Vaxneuvance när som helst under vaccinationsschemat (se avsnitt Farmakodynamik).
Schema för catch-up vaccination för barn mellan 7 månader och <18 års ålder
Ovaccinerade spädbarn mellan 7 och <12 månaders ålder	3 doser á 0,5 ml med minst 4 veckor mellan de första två doserna. En tredje dos (booster) rekommenderas efter 12 månaders ålder, minst 2 månader efter den andra dosen.
Ovaccinerade barn mellan 12 månader och <2 år	2 doser á 0,5 ml med 2 månader mellan doserna.
Ovaccinerade eller icke färdigvaccinerade barn och ungdomar mellan 2 och <18 års ålder	1 dos (0,5 ml). Om ett annat konjugerat pneumokockvaccin administrerats tidigare ska det gå minst 2 månader innan administrering av Vaxneuvance.
Vaccinationsschema för vuxna från 18 års ålder
Vuxna från 18års ålder	1 dos (0,5 ml). Behovet av omvaccinering med en efterföljande dos Vaxneuvance har inte fastställts.

Särskilda populationer

En eller flera doser Vaxneuvance kan ges till personer som har ett eller flera underliggande tillstånd som predisponerar för en ökad risk att drabbas av pneumokocksjukdom (såsom individer med sicklecellsjukdom, personer som lever med humant immunbristvirus (hiv) infektion, mottagare av hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) eller immunkompetenta individer i åldern 18 till 49 år med riskfaktorer för pneumokocksjukdom, se avsnitt Farmakodynamik).

Administreringssätt

Vaccinet ska administreras genom intramuskulär injektion. Rekommenderat injektionsställe är anterolaterala delen av låret hos spädbarn eller i deltamuskeln i överarmen hos barn och vuxna.

Ingen data finns tillgänglig för intradermal administrering.

Anvisningar om hantering av vaccinet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Försiktighetsåtgärder relaterade till administreringssätt

Vaxneuvance får inte administreras intravaskulärt.

Anafylaxi

I likhet med vad som gäller för alla injicerbara vacciner, ska lämplig medicinsk behandling och övervakning alltid finnas omedelbart tillgänglig i händelse av en sällsynt anafylaktisk reaktion efter administrering av vaccinet.

Samtidig sjukdom

Vaccinationen ska skjutas upp hos personer som har en akut svår febersjukdom eller akut infektion. En mindre infektion och/eller låg feber är inte skäl att skjuta upp vaccinationen.

Trombocytopeni och koagulationsrubbningar

I likhet med andra intramuskulära injektioner ska vaccinet ges med försiktighet till personer som får antikoagulationsbehandling, som har trombocytopeni eller som har någon koagulationsrubbning, t.ex. hemofili. Blödning eller blåmärken kan förekomma efter intramuskulär administrering hos sådana personer. Vaxneuvance kan ges subkutant om den potentiella fördelen klart överväger risken (se avsnitt Farmakodynamik).

Apné hos prematura spädbarn

Den potentiella risken för apné och behovet av andningsövervakning under 48-72 timmar ska beaktas vid administrering av den primära vaccinationsserien till mycket prematura spädbarn (gestationsålder ≤28 veckor vid födseln) och särskilt för de med tidigare känd omogen lungutveckling. Då fördelen av vaccinationen är stor i denna grupp av spädbarn ska vaccination i allmänhet inte avstås eller senareläggas.

Personer med nedsatt immunkompetens

Personer med nedsatt immunkompetens, oavsett om orsaken är immunhämmande behandling, en genetisk defekt, om personen lever med hiv eller andra förhållanden, kan få ett svagare antikroppssvar efter aktiv immunisering.

Data om säkerhet och immunogenicitet för Vaxneuvance finns tillgängliga för personer som har sicklecellsjukdom, som lever med hiv eller som har genomgått en hematopoetisk stamcellstransplantation (se avsnitt Farmakodynamik).

Data om säkerhet och immunogenicitet för Vaxneuvance finns inte tillgängliga för personer i andra specifika grupper med nedsatt immunkompetens och beslut om vaccination ska därför fattas på individuell basis.

basis.

Skyddseffekt

I likhet med alla vacciner ger vaccination med Vaxneuvance eventuellt inte fullgott skydd hos alla som vaccineras. Vaxneuvance skyddar endast mot de serotyper av Streptococcus pneumoniae som ingår i vaccinet (se avsnitt 2 och 5.1).

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, d.v.s. är näst intill “natriumfritt“.

Vid administrering av olika vacciner för injektion, ska injektionerna alltid ske på skilda injektionsställen.

Immunsuppressiva behandlingar kan försvaga immunsvaret av vacciner.

Spädbarn och barn i åldern 6 veckor till <2 år

Vaxneuvance kan ges samtidigt med något av följande vaccinantigen, antingen som monovalenta eller kombinationsvacciner: difteri, tetanus, pertussis, poliomyelit (serotyper 1, 2 och 3), hepatit A, hepatit B, Haemophilus influenzae typ b, mässling, påssjuka, röda hund, varicella och rotavirus.

Barn och ungdomar mellan 2 och <18 års ålder

Det finns inga data om administrering av Vaxneuvance samtidigt med andra vacciner.

Data från kliniska studier efter marknadsföring som utvärderade påverkan på immunsvar på andra pneumokockvaccin vid profylaktisk användning av antipyretika (ibuprofen och paracetamol) tyder på att administrering av antipyretikum samtidigt eller samma dag som vaccinationen kan minska immunsvaret efter den primära vaccinationsserien till spädbarn. Svar på booster-dosen som administrerades vid 12 månaders ålder påverkades inte. Den kliniska relevansen av denna observation är inte känd.

Vuxna

Vaxneuvance kan administreras samtidigt med inaktiverat fyrvalent säsongsinfluensavaccin (QIV). Det finns inga data om administrering av Vaxneuvance samtidigt med andra vacciner.

Det finns begränsad erfarenhet av användning av Vaxneuvance hos gravida kvinnor.

Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga effekter vad avser graviditet, embryonal/fetal utveckling, förlossning eller postnatal utveckling (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Administrering av Vaxneuvance under graviditet ska endast övervägas när den potentiella nyttan överväger eventuella risker för modern och fostret.

Det är okänt om Vaxneuvance utsöndras i bröstmjölk.

Det finns inga data om effekten av Vaxneuvance på fertilitet hos människa. Djurstudier på honråtta tyder inte på skadliga effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Vaxneuvance har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Däremot kan några av biverkningarna som nämns under avsnitt Biverkningar ”Biverkningar” tillfälligt påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Pediatrisk population

Spädbarn och barn i åldern 6 veckor till <2 år

Säkerheten för Vaxneuvance hos friska spädbarn, inklusive prematura spädbarn (från 6 veckor gamla vid första vaccinationen) och barn (11 till och med 15 månader gamla) bedömdes för en dosregim med 3 eller 4 doser i 5 kliniska studier med totalt 7 229 studiedeltagare.

Alla 5 studierna utvärderade säkerheten av Vaxneuvance vid samtidig administrering av andra pediatriska vacciner som ges rutinmässigt. I dessa studier fick 4 286 studiedeltagare en komplett dosregim med Vaxneuvance, 2 405 studiedeltagare fick en komplett dosregim med 13-valent konjugerat pneumokockvaccin (PCV) och 538 studiedeltagare fick en dosregim som avslutades med Vaxneuvance efter att ha påbörjats med 13-valent PCV (mixad dosregim).

De vanligast förekommande biverkningarna var feber ≥38 °C (75,2 %), irritabilitet (74,5 %), somnolens (55,0 %), smärta vid injektionsstället (44,4 %), erytem vid injektionsstället (41,7 %), minskad aptit (38,2 %), förhårdnad vid injektionsstället (28,3 %) och svullnad vid injektionsstället (28,2 %). Detta baserades på resultat från 3 589 studiedeltagare (tabell 1), men exkluderade studiedeltagare som fick en mixad dosregim. Majoriteten av de biverkningar som efterfrågades var milda till måttliga (baserat på intensitet eller omfattning) och kortvariga (≤3 dagar). Allvarliga reaktioner (definierat som extrem påverkan, oförmåga att utföra normala aktiviteter eller storlek av reaktion vid injektionsstället >7,6 cm) förekom hos ≤3,5 % av spädbarn och barn efter en dos, med undantag för irritabilitet som förekom hos ≤11,4 % av deltagarna.

Barn och ungdomar mellan 2 och <18 års ålder

Säkerheten hos Vaxneuvance i friska barn och ungdomar bedömdes vid en studie som inkluderade 352 studiedeltagare mellan 2 och <18 års ålder, av vilka 177 fick en enkeldos med Vaxneuvance. I denna ålderskategori hade 42,9 % av alla studiedeltagare tidigare fått vaccination med ett konjugerat pneumokockvaccin med lägre valens.

De vanligast förekommande biverkningarna var smärta vid injektionsstället (54,8 %), myalgi (23,7 %), svullnad vid injektionsstället (20,9 %), erytem vid injektionsstället (19,2 %), trötthet (15,8 %), huvudvärk (11,9 %), förhårdnad vid injektionsstället (6,8 %) och feber ≥38 °C (5,6 %) (tabell 1). Majoriteten av de biverkningar som efterfrågades var milda till måttliga (baserat på intensitet eller omfattning) och kortvariga (≤3 dagar). Allvarliga reaktioner (definierat som extrem påverkan, oförmåga att utföra normala aktiviteter eller storlek av reaktion vid injektionsstället >7,6 cm) förekom hos ≤4,5 % av barnen och ungdomarna.

Vuxna ≥18 år

Säkerheten för Vaxneuvance hos friska och immunkompetenta vuxna utvärderades i 6 kliniska studier på 7 136 vuxna som var 18 år och äldre. I ytterligare en klinisk studie utvärderades 302 vuxna personer (≥18 år) som lever med hiv. Vaxneuvance administrerades till 5 630 vuxna; 1 241 var i åldern 18 till 49 år, 1 911 var i åldern 50 till 64 år och 2 478 var 65 år eller äldre. Av dem som fick Vaxneuvance var 1 134 immunkompetenta vuxna i åldern 18 till 49 år med inga (n=285), 1 (n=620) eller ≥2 (n=229) riskfaktorer för pneumokocksjukdom och 152 var vuxna personer (≥18 år) som lever med hiv. Dessutom hade 5 253 av de vuxna försökspersonerna inte tidigare vaccinerats mot pneumokocker, medan 377 vuxna hade vaccinerats med 23-valent pneumokockpolysackaridvaccin (PPV23) 1 år eller mer före rekrytering.

De biverkningar som oftast rapporterades efter vaccination med Vaxneuvance var sådana som patienterna tillfrågades om. I den samlade analysen av de 7 studierna var de vanligast förekommande biverkningarna smärta vid injektionsstället (64,6 %); trötthet (23,4 %); myalgi (20,7 %); huvudvärk (17,3 %); svullnad vid injektionsstället (16,1 %); erytem vid injektionsstället (11,3 %) och artralgi (7,9 %) (tabell 1). Majoriteten av dessa biverkningar var lindriga (baserat på intensitet eller storlek) och kortvariga (≤ 3 dagar). Allvarliga reaktioner (definierat som en händelse som förhindrar normal daglig aktivitet eller storlek av reaktion vid injektionsstället > 10 cm) förekom hos ≤ 1,5 % av de vuxna i det kliniska programmet som helhet.

Äldre vuxna rapporterade färre biverkningar än yngre vuxna.

Tabell över biverkningar

I kliniska studier med vuxna efterfrågades dagligen information om lokala och systemiska biverkningar efter vaccination under 5 respektive 14 dagar. För spädbarn, barn och ungdomar efterfrågades biverkningar i upp till 14 dagar efter vaccinationen. För alla populationer rapporterades spontanrapporter om biverkningar under 14 dagar efter vaccinationen.

Biverkningar som har rapporterats för alla åldersgrupper listas i detta avsnitt enligt organsystem i fallande ordning efter frekvens och allvarlighetsgrad. Frekvenskategorierna är som följer:

• Mycket vanliga (≥ 1/10)

• Vanliga (≥ 1/100, < 1/10)

• Mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100)

• Sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

• Mycket sällsynta (< 1/10 000)

• Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 1: Tabell över biverkningar

Organsystem	Biverkningar	Frekvens
		Spädbarn/Barn/Ungdomar		Vuxna
		6 v till <2 år	2 till <18 år§
Metabolism och nutrition	Minskad aptit	Mycket vanliga	Vanliga	-
Psykiska störningar	Irritabilitet	Mycket vanliga	Vanliga	-
Immunsystemet	Överkänslighetsreaktioner inklusive tungödem, rodnad och svullnads-/trånghetskänsla i halsen	-	-	Sällsynta
Centrala och perifera nervsystemet	Somnolens	Mycket vanliga	Vanliga	-
	Huvudvärk	-	Mycket vanliga	Mycket vanliga
	Yrsel	-	-	Mindre vanliga†
Hud och subkutan vävnad	Urtikaria	Vanliga	Vanliga	Sällsynta
	Utslag	Vanliga	Ingen känd frekvens‡	Mindre vanliga
Magtarmkanalen	Illamående	-	Vanliga	Mindre vanliga†
	Kräkningar	Vanliga	Mindre vanliga	Mindre vanliga
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Myalgi	-	Mycket vanliga	Mycket vanliga
	Artralgi	-	-	Vanliga*
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Feber**	Mycket vanliga	Vanliga	Mindre vanliga†
	≥39 °C	Mycket vanliga	-	-
	≥40 °C	Vanliga	-	-
	Smärta vid injektionsstället	Mycket vanliga	Mycket vanliga	Mycket vanliga
	Erytem vid injektionsstället	Mycket vanliga	Mycket vanliga	Mycket vanliga
	Svullnad vid injektionsstället	Mycket vanliga	Mycket vanliga	Mycket vanliga
	Förhårdnad vid injektionsstället	Mycket vanliga	Vanliga	-
	Urtikaria vid injektionsstället	Mindre vanliga	-	-
	Trötthet	-	Mycket vanliga	Mycket vanliga
	Klåda vid injektionsstället	-	-	Vanliga
	Värmekänsla vid injektionsstället	-	-	Mindre vanliga
	Blåmärke/hematom vid injektionsstället	Vanliga	Vanliga	Mindre vanliga
	Frossa	-	-	Mindre vanliga†

^§Olika systemiska biverkningar efterfrågades från deltagare mellan 2 och <3 års ålder jämfört med deltagare ≥3 år upp till 18 års ålder. För deltagare <3 års ålder (Vaxneuvance N=32, 13-valent PCV N=28) efterfrågades minskad aptit, irritabilitet, somnolens och urtikaria från dag 1 till och med dag 14 efter vaccinationen. För deltagare ≥3 år upp till 18 års ålder efterfrågades trötthet, huvudvärk, myalgi och urtikaria från dag 1 till och med dag 14 efter vaccinationen.

^†vanliga hos vuxna i åldern 18-49 år

^‡I kliniska studier observerades inga händelser vid administrering av Vaxneuvance till friska barn och ungdomar. Två händelser observerades i särskilda patientgrupper (sicklecellsjukdom och hiv).

*mycket vanliga hos vuxna i åldern 18-49 år

^**definierat som en kroppstemperatur ≥38 °C

Ytterligare information för andra dosregimer, vaccinationsscheman och särskilda patientgrupper

Mixad dosregim med olika konjugerade pneumokockvaccin

Säkerhetsprofilen för en mixad 4-dosregim med Vaxneuvance och 13-valent PCV i friska spädbarn och barn var generellt jämförbar med den för kompletta 4-dosregimer med antingen Vaxneuvance eller 13-valent PCV (se avsnitt Farmakodynamik).

Schema för catch‑up vaccination

Säkerheten bedömdes för ett vaccinationsschema vid catch‑up vaccination hos 126 friska spädbarn mellan 7 månader och <2 år som fick 2 eller 3 doser Vaxneuvance, baserat på ålder vid studiestart. Säkerhetsprofilen för vaccinationsschemat vid catch‑up vaccination stämde generellt överens med säkerhetsprofilen för rutinvaccination som påbörjats från 6 veckors ålder (se avsnitt Farmakodynamik).

Barn och ungdomar med sicklecellsjukdom eller som lever med hiv

Säkerheten bedömdes även hos 69 barn och ungdomar mellan 5 och <18 år med sicklecellsjukdom och hos 203 barn och ungdomar mellan 6 och <18 år som lever med hiv, av vilka alla fick en enkeldos med Vaxneuvance. Säkerhetsprofilen för Vaxneuvance hos barn med dessa medicinska tillstånd var generellt jämförbar med säkerhetsprofilen hos friska barn (se avsnitt Farmakodynamik).

Barn och vuxna som genomgår hematopoetisk stamcellstransplantation

Säkerheten bedömdes även hos 131 vuxna och 8 barn ≥3 år som hade genomgått en allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (allo-HSCT) 3 till 6 månader före inkludering. Alla fick mellan 1-4 doser Vaxneuvance. Säkerhetsprofilen för Vaxneuvance hos mottagare av allo-HSCT var generellt jämförbar med säkerhetsprofilen hos en frisk population.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Data om överdosering saknas.

Verkningsmekanism

Vaxneuvance innehåller 15 renade kapsulära pneumokockpolysackarider från Streptococcus pneumoniae (1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F, med de ytterligare serotyperna 22F och 33F), var och en konjugerad till ett bärarprotein (CRM₁₉₇). Vaxneuvance framkallar ett T-cellsberoende immunsvar som inducerar antikroppar vilka förstärker opsonisering, fagocytos och dödande av pneumokocker för att skydda mot pneumokocksjukdom.

Immunsvaret efter naturlig exponering för Streptococcus pneumoniae eller efter pneumokockvaccination kan bestämmas genom mätning av opsonofagocytisk aktivitet (OPA) och IgG‑svar. Opsonofagocytisk aktivitet står för funktionella antikroppar och anses vara ett viktigt immunologiskt surrogatmått på skyddet mot pneumokocksjukdom hos vuxna. Hos barn användes en serotyp-specifikt IgG antikroppsnivå motsvarande ≥0,35 mikrogram/ml som tröskelvärde för klinisk utvärdering av konjugerade pneumokockvaccin vid användning av WHOs ELISA (enzyme linked immunosorbent assay) analys.

Klinisk immunogenicitet hos friska spädbarn, barn och ungdomar

Immunogeniciteten bedömdes med hjälp av serotypspecifikt IgG-svar (andel studiedeltagare som uppnådde tröskelvärdet för serotypspecifikt IgG på ≥0,35 mikrogram/ml) och geometriska medelkoncentrationer (GMC) vid 30 dagar efter den primära vaccinationsserien och/eller efter booster-dosen för småbarn. I en undergrupp av studiedeltagare mättes även geometriska medeltitrar (GMT) för OPA vid 30 dagar efter den primära vaccinationsserien och/eller efter booster-dosen för småbarn.

Spädbarn och barn som får rutinvaccination

3-dosregim (primär vaccinationsserie med 2 doser + 1 booster-dos för småbarn)

I den dubbelblinda studien med aktiv jämförelsekontroll (protokoll 025) randomiserades 1 184 studiedeltagare till en 3-dosregim med antingen Vaxneuvance eller 13-valent PCV. De första två doserna administrerades till spädbarn vid 2 och 4 månaders ålder (primära vaccinationsserien) och den tredje dosen administrerades till barn vid 11 till 15 månaders ålder (booster-dosen för småbarn). Deltagarna fick även andra pediatriska vacciner samtidigt, inklusive rotavirusvaccin (levande) som gavs samtidigt som den primära vaccinationsserien, samt difteri, tetanus, pertussis (acellulärt), hepatit B (rDNA), poliomyelit (inaktiverad), Haemophilus influenzae typ b konjugerat vaccin (adsorberat) med alla 3 doser i den kompletta dosregimen.

Vaxneuvance framkallade ett immunsvar mot samtliga 15 serotyper som ingår i vaccinet enligt bedömning av svarsfrekvenser för IgG, GMC för IgG och GMT för OPA. Vid 30 dagar efter den primära vaccinationsserien med två doser var serotypspecifikt IgG-svar generellt jämförbart för de 13 gemensamma serotyperna och högre för de 2 ytterligare serotyperna (22F och 33F) hos de som fick Vaxneuvance jämfört med de som fick 13-valent PCV (tabell 2). Trettio dagar efter booster-dosen för småbarn var Vaxneuvance noninferior jämfört med 13-valent PCV för de 13 gemensamma serotyperna och superior för de 2 ytterligare serotyperna, bedömt enligt IgG (svarsfrekvens) och GMC för IgG (tabell 3).

Tabell 2: Serotypspecifik IgG-svarsfrekvens och GMC för IgG vid 30 dagar efter 2 doser i den primära vaccinationsserien (av en 3‑dosregim, protokoll 025)

Pneumokock-serotyp	IgG svarsfrekvens ≥0,35 mikrogram/ml			GMC för IgG
	Vaxneuvance (n=497)	13-valent PCV (n=468-469)	Skillnad i procentenheter* (Vaxneuvance - 13-valent PCV) (95 % KI)*	Vaxneuvance (n=497)	13-valent PCV (n=468-469)	GMC-kvot** (Vaxneuvance/ 13-valent PCV) (95 % KI)**
	Observerat svar Procent	Observerat svar Procent		GMC	GMC
13 gemensamma serotyper†
1	95,6	97,4	-1,9 (-4,3; 0,5)	1,30	1,60	0,81 (0,74; 0,89)
3	93,2	66,1	27,1 (22,3; 31,9)	0,87	0,45	1,91 (1,75; 2,08)
4	93,8	96,8	-3,0 (-5,9; -0,4)	1,40	1,25	1,12 (1,01; 1,24)
5	84,1	88,1	-4,0 (-8,3, 0,4)	0,88	1,03	0,86 (0,76; 0,97)
6A	72,6	92,3	-19,7 (-24,3; -15,1)	0,64	1,39	0,46 (0,40; 0,53)
6B	57,7	50,2	7,5 (1,2; 13,8)	0,43	0,33	1,31 (1,11; 1,56)
7F	97,8	98,9	-1,1 (-3,0; 0,5)	2,03	2,42	0,84 (0,76; 0,92)
9V	88,3	95,3	-7,0 (-10,5; -3,6)	1,23	1,39	0,88 (0,78; 0,99)
14	96,8	97,2	-0,4 (-2,7; 1,8)	3,81	4,88	0,78 (0,68; 0,90)
18C	92,2	92,5	-0,4 (-3,8; 3,0)	1,16	1,30	0,89 (0,80; 0,99)
19A	96,2	97,2	-1,1 (-3,4; 1,3)	1,68	2,09	0,81 (0,72; 0,90)
19F	98,8	99,4	-0,6 (-2,0; 0,8)	2,63	3,35	0,79 (0,71; 0,87)
23F	77,9	70,1	7,8 (2,3; 13,3)	0,75	0,58	1,30 (1,14; 1,50)
2 ytterligare serotyper i Vaxneuvance‡
22F	95,6	5,3	90,2 (87,1; 92,6)	2,74	0,05	57,67 (50,95; 65,28)
33F	48,1	3,0	45,1 (40,4; 49,7)	0,30	0,05	6,11 (5,32; 7,02)

*Uppskattad skillnad och KI för skillnad i procentenheter baseras på Miettinen & Nurminen‑metoden.

** GMC‑kvot och KI beräknas med hjälp av t‑fördelningen med variansuppskattning från en serotyp‑specifik linjär modell som använde de naturliga log-transformerade antikroppskoncentrationerna som svar och en engångsperiod för vaccinationsgruppen.

^† Slutsats avseende non-inferiority för de 13 gemensamma serotyperna baseras på att den nedre gränsen för 95 % KI är > ‑10 procentenheter för skillnad i svarsfrekvens för IgG (Vaxneuvance/13-valent PCV) eller >0,5 för IgG GMC-kvot (Vaxneuvance/13-valent PCV).

^‡ Slutsats avseende signifikant högre immunogenicitet för de två ytterligare serotyperna baseras på att den nedre gränsen för 95 % KI är >10 procentenheter för skillnad i IgG svarsfrekvens (Vaxneuvance/13-valent PCV) eller >2,0 för IgG GMC-kvot (Vaxneuvance/13-valent PCV).

n=antal randomiserade och vaccinerade studiedeltagare som bidrog till analysen.

KI=konfidensintervall; GMC=geometrisk medelkoncentration (mikrogram/ml); IgG=immunoglobulin G.

Tabell 3: Serotypspecifika svarsfrekevenser för IgG och GMC för IgG 30 dagar efter booster-dosen för småbarn (3-dosregim, protokoll 025)

Pneumokock-serotyp	IgG svarsfrekvens ≥0,35 mikrogram/ml			GMC för IgG
	Vaxneuvance (n=510-511)	13-valent PCV (n=504-510)	Skillnad i procentenheter* (Vaxneuvance - 13-valent PCV) (95 % KI)*	Vaxneuvance (n=510-511)	13-valent PCV (n=504-510)	GMC-kvot** (Vaxneuvance/ 13-valent PCV) (95 % KI)**
	Observerat svar Procent	Observerat svar Procent		GMC	GMC
13 gemensamma serotyper†
1	96,5	99,4	-2,9 (-5,0; -1,3)	1,28	2,05	0,62 (0,57; 0,68)
3	91,8	83,7	8,1 (4,1; 12,1)	0,84	0,66	1,29 (1,18; 1,41)
4	95,7	97,8	-2,1 (-4,5; 0,0)	1,29	1,74	0,74 (0,67; 0,82)
5	99,0	100,0	-1,0 (-2,3; -0,2)	1,98	3,01	0,66 (0,60; 0,72)
6A	98,4	98,8	-0,4 (-2,0; 1,2)	3,09	4,53	0,68 (0,61; 0,76)
6B	97,3	99,0	-1,8 (-3,7; -0,1)	4,15	4,33	0,96 (0,85; 1,08)
7F	99,8	99,8	0,0 (-0,9; 0,9)	3,08	3,89	0,79 (0,73; 0,86)
9V	98,8	100,0	-1,2 (-2,5; -0,4)	2,14	2,97	0,72 (0,66; 0,78)
14	99,8	100,0	-0,2 (-1,1; 0,6)	5,22	6,90	0,76 (0,68; 0,84)
18C	98,8	99,2	-0,4 (-1,8; 1,0)	1,93	2,18	0,89 (0,81; 0,97)
19A	99,0	100,0	-1,0 (-2,3; -0,2)	4,65	5,61	0,83 (0,75; 0,92)
19F	99,6	100,0	-0,4 (-1,4; 0,4)	4,06	4,59	0,89 (0,81; 0,97)
23F	96,9	97,2	-0,4 (-2,6; 1,8)	1,52	1,69	0,90 (0,81; 1,00)
2 ytterligare serotyper i Vaxneuvance‡
22F	99,6	5,9	93,7 (91,2; 95,5)	5,97	0,08	71,76 (64,88; 79,38)
33F	99,0	4,4	94,7 (92,3; 96,3)	3,38	0,07	46,38 (41,85; 51,40)

*Uppskattad skillnad och KI för skillnad i procentenheter baseras på Miettinen & Nurminen‑metoden.

** GMC‑kvot och KI beräknas med hjälp av t‑fördelningen med variansuppskattning från en serotyp‑specifik linjär modell som använde de naturliga log-transformerade antikroppskoncentrationerna som svar och en engångsperiod för vaccinationsgruppen.

^† Slutsats avseende non-inferiority för de 13 gemensamma serotyperna baseras på att den nedre gränsen för 95 % KI är > ‑10 procentenheter för skillnad i svarsfrekvens för IgG (Vaxneuvance/13-valent PCV) eller >0,5 för IgG GMC-kvot (Vaxneuvance/13-valent PCV).

^‡ Slutsats avseende signifikant högre immunogenicitet för de två ytterligare serotyperna baseras på att den nedre gränsen för 95 % KI är >10 procentenheter för skillnad i IgG svarsfrekvens (Vaxneuvance/13-valent PCV) eller >2,0 för IgG GMC-kvot (Vaxneuvance/13-valent PCV).

n=antal randomiserade och vaccinerade studiedeltagare som bidrog till analysen.

KI=konfidensintervall; GMC=geometrisk medelkoncentration (mikrogram/ml); IgG=immunoglobulin G.

Vidare framkallar Vaxneuvance funktionella antikroppar som var jämförbara, men med något lägre svar, med de 13 serotyperna som delas med 13-valent PCV, vilket bedömdes med serotypspecifika GMT för OPA vid 30 dagar efter booster-dosen för småbarn. Den kliniska relevansen för det något lägre svaret är inte känd. GMT för OPA för både 22F och 33F var högre hos de som fick Vaxneuvance jämfört med de som fick 13-valent PCV.

I en annan dubbelblind studie med aktiv komparator (protokoll 026) randomiserades 1 191 studiedeltagare till antingen Vaxneuvance eller 13‑valent PCV som en 3-dosregim samtidigt med andra pediatriska vacciner. Detta inkluderade Vaxelis tillsammans med alla tre doser, och M‑M‑RvaxPro och Varivax tillsammans med booster-dosen för småbarn. Den primära dosserien gavs till spädbarn vid 3 och 5 månaders ålder, följt av booster-dosen för småbarn vid 12 månaders ålder.

Vaxneuvance framkallade immunsvar, bedömt genom svarsfrekvens för IgG, GMC för IgG och GMT för OPA, för alla 15 serotyper som ingick i vaccinet. Vid 30 dagar efter booster-dosen för småbarn är Vaxneuvance noninferior jämfört med 13‑valent PCV för de 13 gemensamma serotyperna och signifikant högre för de två ytterligare serotyperna 22F och 33F, bedömt med svarsfrekvens för IgG. På liknande sätt är Vaxneuvance noninferior till 13‑valent PCV för de 13 gemensamma serotyperna och signifikant högre för de två ytterligare serotyperna, bedömt med GMC för IgG. Efter booster-dosen för småbarn genererade Vaxneuvance funktionella antikroppar (GMT för OPA) för alla 15 serotyper som generellt är jämförbara med 13‑valent PCV.

4-dosregim (primär vaccinationsserie med 3 doser + 1 booster-dos för småbarn)

En 4-dosregim utvärderades i friska spädbarn i en fas 2 och tre fas 3-studier. Den primära vaccinationsserien gavs till spädbarn vid 2, 4 och 6 månaders ålder och booster-dosen för småbarn gavs mellan 12 och 15 månaders ålder.

I en dubbelblind studie med aktiv komparator (protokoll 029) randomiserades 1 720 studiedeltagare till antingen Vaxneuvance eller 13-valent PCV. Studiedeltagare fick även samtidigt med spädbarnsserien ett antal andra pediatriska vacciner, inklusive HBVaxPro (rekombinant hepatit B-vaccin), RotaTeq (levande, oralt, pentavalent rotavirusvaccin) och difteri, tetanustoxioid, pertussis (acellulärt, adsorberat), poliomyelit (inaktiverat), konjugerat Haemophilus b (tetanus toxioid-konjugat) vaccin. Konjugerat Haemophilus b-vaccin (tetanus toxioid-konjugat), M‑M‑RvaxPro (levande vaccin för mässling, påssjuka, röda hund), Varivax (levande varicella-vaccin) och Vaqta (inaktiverat hepatit A-vaccin) gavs samtidigt med booster-dosen med Vaxneuvance för småbarn.

Vaxneuvance framkallade immunsvar, bedömt genom svarsfrekvens för IgG, GMC för IgG och GMT för OPA för alla 15 serotyper som ingick i vaccinet. Vid 30 dagar efter den primära vaccinationsserien är Vaxneuvance noninferior jämfört med 13-valent PCV för de 13 gemensamma serotyperna, bedömt med svarsfrekvens för IgG (tabell 4). Vaxneuvance är noninferior för de 2 ytterligare serotyperna bedömt med svarsfrekvens för IgG för serotyper 22F och 33F i studiedeltagare som fick Vaxneuvance jämfört med svarsfrekvensen för serotyp 23F i studiedeltagare som fick 13-valent PCV (den lägsta svarsfrekvensen för någon av de gemensamma serotyperna, förutom serotyp 3), med en skillnad på 6,7 % (95 % KI: 4,6; 9,2) respektive -4,5 % (95 % KI: -7,8; -1,3).

Vid 30 dagar efter den primära vaccinationsserien var serotypspecifika GMC för IgG noninferiora mot 13-valent PCV för 12 av de 13 gemensamma serotyperna. IgG-svar för serotyp 6A missade med en liten marginal det förspecificerade kriteriet för noninferioritet (0,48 jämfört med >0,5) (tabell 4). Vaxneuvance är noninferior mot 13-valent PCV för de två ytterligare serotyperna, bedömt efter serotypspecifikt GMC för IgG för serotyper 22F och 33F i studiedeltagare som fick Vaxneuvance jämfört med GMC för IgG för serotyp 4 i studiedeltagare som fick 13-valent PCV (den lägsta GMC för IgG för någon av de gemensamma serotyperna, förutom serotyp 3) med en GMC-kvot på 3,64 respektive 1,24.

Vidare inducerade Vaxneuvance immunsvar för den gemensamma serotyp 3 och de två ytterligare serotyperna, som var avsevärt högre än immunsvaret som inducerades av 13‑valent PCV bedömt med svarsfrekvens för IgG och GMC för IgG 30 dagar efter den primära vaccinationsserien (tabell 4).

Tabell 4: Serotypspecifik svarsfrekvens för IgG och GMC för IgG 30 dagar efter de 3 doserna i den primära vaccinationsserien (av en 4-dosregim, protokoll 029)

Pneumokock-serotyp	IgG svarsfrekvens ≥0,35 mikrogram/ml			GMC för IgG
	Vaxneuvance (n=698-702)	13-valent PCV (n=660-665)	Skillnad i procentenheter* (Vaxneuvance - 13-valent PCV) (95 % KI)*	Vaxneuvance (n=698-702)	13-valent PCV (n=660-665)	GMC-kvot** (Vaxneuvance/ 13-valent PCV) (95 % KI)**
	Observerat svar Procent	Observerat svar Procent		GMC	GMC
13 gemensamma serotyper†
1	95,7	99,1	-3,4 (-5,2; -1,8)	1,21	1,89	0,64 (0,59; 0,69)
3	94,7	79,2	15,6 (12,1; 19,2)	1,08	0,62	1,73 (1,61; 1,87)
4	96,4	98,6	-2,2 (-4,0; -0,6)	1,29	1,35	0,95 (0,88; 1,03)
5	95,3	97,4	-2,1 (-4,2; -0,2)	1,63	2,25	0,72 (0,66; 0,80)
6A	93,7	98,6	-4,9 (-7,1; -3,0)	1,55	2,95	0,52 (0,48; 0,58)
6B	88,6	92,0	-3,4 (-6,6; -0,3)	1,60	1,97	0,81 (0,71; 0,93)
7F	99,0	99,8	-0,8 (-1,9; -0,1)	2,48	3,23	0,77 (0,71; 0,83)
9V	97,1	98,2	-1,0 (-2,8; 0,6)	1,73	1,89	0,91 (0,84; 1,00)
14	97,9	97,9	-0,0 (-1,6; 1,6)	4,78	6,80	0,70 (0,63; 0,78)
18C	97,4	98,3	-0,9 (-2,6; 0,7)	1,53	2,00	0,76 (0,70; 0,83)
19A	97,9	99,7	-1,8 (-3,2; -0,8)	1,63	2,29	0,71 (0,65; 0,77)
19F	99,0	100,0	-1,0 (-2,1; -0,4)	2,01	2,72	0,74 (0,69; 0,79)
23F	91,5	91,8	-0,3 (-3,2; 2,7)	1,31	1,47	0,89 (0,80; 0,99)
2 ytterligare serotyper i Vaxneuvance
22F	98,6	3,5	95,1 (93,1; 96,5)	4,91	0,05	92,03 (83,47; 101,47)
33F	87,3	2,1	85,2 (82,3; 87,7)	1,67	0,06	29,50 (26,16; 33,26)

*Uppskattad skillnad och KI för skillnad i procentenheter baseras på Miettinen & Nurminen‑metoden.

** GMC‑kvot och KI beräknas med hjälp av t‑fördelningen med variansuppskattning från en serotyp‑specifik linjär modell som använde de naturliga log-transformerade antikroppskoncentrationerna som svar och en engångsperiod för vaccinationsgruppen.

^† Slutsats avseende non-inferiority för de 13 gemensamma serotyperna baseras på att den nedre gränsen för 95 % KI är > ‑10 procentenheter för skillnad i svarsfrekvens för IgG (Vaxneuvance/13-valent PCV) eller >0,5 för IgG GMC-kvot (Vaxneuvance/13-valent PCV).

n=antal randomiserade och vaccinerade studiedeltagare som bidrog till analysen.

KI=konfidensintervall; GMC=geometrisk medelkoncentration (mikrogram/ml); IgG=immunoglobulin G.

Vid 30 dagar efter booster-dosen för småbarn var serotypspecifika GMC för IgG för Vaxneuvance noninferiora mot 13-valent PCV för alla 13 gemensamma serotyper och för de två ytterligare serotyperna, bedömt efter GMC för IgG för serotyper 22F och 33F i studiedeltagare som fick Vaxneuvance jämfört med GMC för IgG för serotyp 4 i studiedeltagare som fick 13-valent PCV (den lägsta GMC för IgG för någon av de gemensamma serotyperna, förutom serotyp 3) med en GMC-kvot på 4,69 respektive 2,59 (tabell 5).

Vaxneuvance inducerar immunsvar för den gemensamma serotyp 3 och för de 2 ytterligare serotyperna, som var avsevärt högre än immunsvaret som inducerades av 13‑valent PCV, bedömt efter svarsfrekvens för IgG och GMC för IgG 30 dagar efter booster-dosen för småbarn (tabell 5).

Tabell 5: Serotypspecifik svarsfrekvens för IgG och GMC för IgG 30 dagar efter booster-dosen för småbarn (4-dosregim, protokoll 029)

Pneumokock-serotyp	IgG svarsfrekvens ≥0,35 mikrogram/ml			GMC för IgG
	Vaxneuvance (n=712-716)	13-valent PCV (n=677-686)	Skilnad i procentenheter* (Vaxneuvance - 13-valent PCV) (95 % KI)*	Vaxneuvance (n=712-716)	13-valent PCV (n=677-686)	GMC-kvot** (Vaxneuvance/ 13-valent PCV) (95 % KI)**
	Observerat svar Procent	Observerat svar Procent		GMC	GMC
13 gemensamma serotyper†
1	96,6	99,4	-2,8 (-4,4; -1,4)	1,35	2,03	0,66 (0,62; 0,72)
3	94,0	86,9	7,1 (4,0; 10,2)	0,96	0,71	1,35 (1,25; 1,46)
4	95,1	97,5	-2,4 (-4,5; -0,4)	1,23	1,60	0,77 (0,71; 0,84)
5	99,2	99,9	-0,7 (-1,7; 0,1)	2,49	3,95	0,63 (0,58; 0,69)
6A	98,7	99,3	-0,5 (-1,7; 0,6)	3,70	6,21	0,60 (0,54; 0,65)
6B	98,7	99,3	-0,5 (-1,7; 0,6)	4,76	6,43	0,74 (0,67; 0,81)
7F	99,6	99,9	-0,3 (-1,1; 0,4)	3,42	4,85	0,70 (0,65; 0,77)
9V	99,4	99,7	-0,3 (-1,2; 0,6)	2,40	3,29	0,73 (0,67; 0,80)
14	99,3	99,6	-0,3 (-1,2; 0,7)	5,61	6,95	0,81 (0,73; 0,89)
18C	99,7	99,6	0,2 (-0,6; 1,0)	2,62	3,08	0,85 (0,78; 0,93)
19A	99,9	99,9	0,0 (-0,7; 0,7)	4,10	5,53	0,74 (0,68; 0,80)
19F	99,7	99,7	0,0 (-0,8; 0,8)	3,55	4,47	0,79 (0,74; 0,86)
23F	98,6	99,0	-0,4 (-1,7; 0,9)	2,04	3,32	0,61 (0,56; 0,68)
2 ytterligare serotyper i Vaxneuvance
22F	99,6	7,2	92,4 (90,1; 94,2)	7,52	0,11	68,80 (63,10; 75,02)
33F	98,9	6,2	92,7 (90,4; 94,4)	4,15	0,09	44,91 (41,04; 49,14)

*Uppskattad skillnad och KI för skillnad i procentenheter baseras på Miettinen & Nurminen‑metoden.

** GMC‑kvot och KI beräknas med hjälp av t‑fördelningen med variansuppskattning från en serotyp‑specifik linjär modell som använde de naturliga log-transformerade antikroppskoncentrationerna som svar och en engångsperiod för vaccinationsgruppen.

^† Slutsats avseende non-inferiority för de 13 gemensamma serotyperna baseras på att den nedre gränsen för 95 % KI är >0,5 för IgG GMC-kvot (Vaxneuvance/13-valent PCV).

n=antal randomiserade och vaccinerade studiedeltagare som bidrog till analysen.

KI=konfidensintervall; GMC=geometrisk medelkoncentration (mikrogram/ml); IgG=immunoglobulin G.

Vaxneuvance framkallar funktionella antikroppar, bedömt efter serotypspecifika GMT för OPA vid 30 dagar efter den primära vaccinationsserien och efter booster-dosen för småbarn, som generellt är jämförbara, men med något lägre svar, mot de 13 serotyperna som delas med 13-valent PCV. Den kliniska relevansen för det något lägre svaret är inte känd. GMT för OPA för både 22F och 33F var högre hos de som fick Vaxneuvance jämfört med de som fick 13‑valent PCV.

Spädbarn och barn som får en blandad dosregim med olika konjugerade pneumokockvaccin

I en dubbelblind, deskriptiv studie med aktiv komparator (protokoll 027) randomiserades 900 studiedeltagare i förhållandet 1:1:1:1:1 till en av fem vaccinationsgrupper bestående av kompletta eller blandade dosregimer med konjugerade pneumokockvacciner. I två av vaccinationsgrupperna fick deltagarna en 4-dosregim med antingen Vaxneuvance eller 13-valent PCV. I de tre andra vaccinationsgrupperna påbörjades vaccinationsserien med 13-valent PCV och deltagarna växlade över till Vaxneuvance vid dos 2, dos 3 eller dos 4. Deltagarna fick också andra pediatriska vacciner samtidigt, inklusive HBVaxPro (rekombinant hepatit B-vaccin) och RotaTeq (levande, oralt, pentavalent rotavirusvaccin). För de 13 gemensamma serotyperna var serotypspecifika GMC för IgG generellt jämförbara för studiedeltagare som fick de mixade dosregimerna med Vaxneuvance och 13-valent PCV som för de som fick en komplett dosregim med 13-valent PCV vid 30 dagar efter booster-dosen för småbarn, bedömt genom GMC-kvoter för IgG.

Högre antikroppsnivåer mot serotyp 22F och 33F observerades endast när minst en dos av Vaxneuvance administrerades under den primära vaccinationsserien samt vid småbarnsåldern.

Immunogenicitet hos prematura spädbarn

Immunsvar (serotyp-specifik IgG och OPA) hos prematura spädbarn som fick 4 doser konjugerat pneumokockvaccin i 4 olika dubbelblinda studier med aktiv komparator (protokoll 025, protokoll 027, protokoll 029 och protokoll 031) var generellt jämförbart med det som observerades hos den totala friska spädbarnspopulationen i dessa studier (inklusive prematura och fullgångna spädbarn).

Spädbarn, barn och ungdomar som fick catch-up vaccination

I en dubbelblind, deskriptiv studie med aktiv komparator (protokoll 024) randomiserades 606 barn som antingen var helt naiva avseende vaccination med konjugerade pneumokockvaccin, som inte hade en komplett vaccination sedan tidigare, eller som hade vaccinerats med ett vaccin med färre valenser randomiserades till att få 1 till 3 doser Vaxneuvance eller 13-valent PCV enligt tre olika åldersgrupper (7 till och med 11 månader, 12 till och med 23 månader och 24 månader till <18 år) enligt ett schema som var lämpligt för respektive åldersgrupp. Catch-up vaccination med Vaxneuvance framkallade ett immunsvar hos barn mellan 7 månader och <18 år som var jämförbart med 13-valent PCV för de gemensamma serotyperna och högre än 13-valent PCV för de två ytterligare serotyperna 22F och 33F. För varje åldersgrupp var serotypspecifika GMC för IgG i allmänhet jämförbara mellan vaccinationsgrupperna för de 13 gemensamma serotyperna och högre för Vaxneuvance för de 2 ytterligare serotyperna vid 30 dagar efter den sista vaccinationsdosen.

Immunsvar efter subkutan administrering hos spädbarn och barn

I en dubbelblind, deskriptiv studie med aktiv komparator (protokoll 033) randomiserades 694 friska japanska spädbarn mellan 2 och 6 månaders ålder till att få Vaxneuvance eller 13‑valent PCV som en subkutant administrerad 4‑dosregim. Den första dosen gavs vid 2 till 6 månaders ålder och den andra och tredje dosen gavs vid ett intervall av ≥27 dagar från den föregående dosen. Den fjärde dosen administrerades vid 12 till 15 månaders ålder. Vaxneuvance framkallade serotypspecifika immunsvar (IgG och OPA) hos friska spädbarn och småbarn som i allmänhet var jämförbara med 13‑valent PCV för de gemensamma serotyperna och högre för Vaxneuvance för de två ytterligare serotyperna.

Klinisk immunogenicitet hos immunkompetenta vuxna ≥ 18 år

Fem kliniska studier (protokoll 007, protokoll 016, protokoll 017, protokoll 019 och protokoll 021) som genomfördes i Amerika, Europa och Asien/Stillahavsområdet utvärderade immunogeniciteten av Vaxneuvance hos friska och immunkompetenta vuxna i olika åldersgrupper, med eller utan tidigare pneumokockvaccination. Varje klinisk studie inkluderade vuxna med stabila underliggande medicinska tillstånd (t.ex. diabetes mellitus, njursjukdomar, kronisk hjärtsjukdom, kronisk leversjukdom, kronisk lungsjukdom inklusive astma) och/eller riskfaktorer i livsstilen (t.ex. pågående tobaksanvändning, hög alkoholkonsumtion) som är kända för att öka risken för pneumokocksjukdom.

I varje studie bedömdes immunogeniciteten med hjälp av serotypspecifika OPA- och IgG‑svar 30 dagar efter vaccination. Effektmått i studien var geometriska medeltitrar (GMT) för OPA och geometriska medelkoncentrationer (GMC) för IgG. Den pivotala studien (protokoll 019) syftade till att visa att GMT för OPA var jämförbara för 12 av de 13 serotyper som är gemensamma för Vaxneuvance och det 13‑valenta konjugerade pneumokockpolysackaridvaccinet, att de var jämförbara eller högre för den gemensamma serotyp 3, och att de var högre för de ytterligare serotyperna 22F och 33F för Vaxneuvance. Bedömning av signifikant högre immunogenicitet med Vaxneuvance jämfört med det 13‑valenta konjugerade pneumokockpolysackaridvaccinet baserades på jämförelser av GMT för OPA mellan grupperna samt andelen deltagare med en ≥ 4‑faldig ökning av serotypspecifika OPA‑titrar 30 dagar efter vaccination jämfört med före vaccination.

Vuxna ej tidigare vaccinerade mot pneumokocker

I den pivotala, dubbelblinda kontrollerade studien med aktiv komparator (protokoll 019) randomiserades 1 205 immunkompetenta studiedeltagare ≥ 50 år som ej tidigare vaccinerats mot pneumokocker till att få antingen Vaxneuvance eller det 13‑valenta konjugerade pneumokockpolysackaridvaccinet. Deltagarnas medianålder var 66 år (intervall 50 till 92 år), cirka 69 % var äldre än 65 år och cirka 12 % var äldre än 75 år. 57,3 % var kvinnor och 87 % rapporterade en anamnes med minst en underliggande sjukdom.

Studien visade att immunogeniciteten för Vaxneuvance är jämförbar med det 13‑valenta konjugerade pneumokockpolysackaridvaccinet för de 13 gemensamma serotyperna, medan den är signifikant högre för de 2 ytterligare serotyperna och för den gemensamma serotypen 3. Tabell 6 sammanfattar GMT för OPA 30 dagar efter vaccination. GMC för IgG överensstämde i allmänhet med de resultat som observerats för GMT för OPA.

Tabell 6: Serotypspecifika GMT för OPA 30 dagar efter vaccination hos vuxna ≥ 50 år som inte tidigare vaccinerats mot pneumokocker (protokoll 019)

Pneumokock- serotyp	Vaxneuvance (N=602)		13‑valent PCV (N=600)		GMT‑kvot* (Vaxneuvance/13‑valent PCV) (95 % KI) *
	n	GMT*	n	GMT*
13 gemensamma serotyper†
1	598	256,3	598	322,6	0,79 (0,66; 0,96)
3‡	598	216,2	598	135,1	1,60 (1,38; 1,85)
4	598	1 125,6	598	1 661,6	0,68 (0,57; 0,80)
5	598	447,3	598	563,5	0,79 (0,64; 0,98)
6A	596	5 407,2	598	5 424,5	1,00 (0,84; 1,19)
6B	598	4 011,7	598	3 258,2	1,23 (1,02; 1,48)
7F	597	4 617,3	598	5 880,6	0,79 (0,68; 0,90)
9V	598	1 817,3	597	2 232,9	0,81 (0,70; 0,94)
14	598	1 999,3	598	2 656,7	0,75 (0,64; 0,89)
18C	598	2 757,7	598	2 583,7	1,07 (0,91; 1,26)
19A	598	3 194,3	598	3 979,8	0,80 (0,70; 0,93)
19F	598	1 695,1	598	1 917,8	0,88 (0,76; 1,02)
23F	598	2 045,4	598	1 740,4	1,18 (0,96; 1,44)
2 ytterligare serotyper för Vaxneuvance§
22F	594	2 375,2	586	74,6	31,83 (25,35; 39,97)
33F	598	7 994,7	597	1 124,9	7,11 (6,07; 8,32)

^{*GMT, GMT-kvot och 95 % KI beräknat med cLDA-modell.}

^{†Slutsats avseende non‑inferiority för de 13 gemensamma serotyperna baseras på att den nedre gränsen för 95 % KI för den beräknade GMT-kvoten (Vaxneuvance/13-valent PCV) är > 0,5.}

^{‡Slutsats avseende signifikant högre immunogenicitet för serotyp 3 baseras på att den nedre gränsen för 95 % KI för den beräknade GMT-kvoten (Vaxneuvance/13-valent PCV) är > 1,2.}

^{§Slutsats avseende signifikant högre immunogenicitet för de två ytterligare serotyperna baseras på att den nedre gränsen för 95 % KI för den beräknade GMT-kvoten (Vaxneuvance/13-valent PCV) är > 2,0.}

^{N=antal randomiserade och vaccinerade deltagare; n =antal deltagare som bidrog till analysen.}

^{KI=konfidensintervall; cLDA=begränsad longitudinell dataanalys; GMT=geometrisk medeltiter (1/dil); OPA=opsonofagocytisk aktivitet; PCV=konjugerat pneumokockvaccin.}

I en dubbelblind deskriptiv studie (protokoll 017) randomiserades 1 515 immunkompetenta studiedeltagare i åldern 18 till 49 år, med eller utan riskfaktorer för pneumokocksjukdom, i förhållandet 3:1 till antingen Vaxneuvance eller det 13‑valenta konjugerade pneumokockpolysackaridvaccinet, följt av PPV23 6 månader senare. Riskfaktorer för pneumokocksjukdom var följande: diabetes mellitus, kronisk hjärtsjukdom inklusive hjärtsvikt, kronisk leversjukdom med kompenserad cirros, kronisk lungsjukdom inklusive ihållande astma och kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL), pågående tobaksanvändning och ökad alkoholkonsumtion. Av de som fick Vaxneuvance hade totalt 285 (25,2 %) ingen riskfaktor, 620 (54,7 %) hade 1 riskfaktor och 228 (20,1 %) hade 2 eller flera riskfaktorer.

Vaxneuvance framkallade ett immunsvar mot samtliga 15 serotyper som ingår i vaccinet enligt bedömning av GMT för OPA (tabell 7) och GMC för IgG. I allmänhet var GMT för OPA och GMC för IgG jämförbara mellan de två vaccinationsgrupperna för de 13 gemensamma serotyperna och högre i gruppen som fick Vaxneuvance för de 2 ytterligare serotyperna. Efter vaccination med PPV23 var GMT för OPA och GMC för IgG i allmänhet jämförbara mellan de två vaccinationsgrupperna för alla 15 serotyperna.

I en subgruppsanalys baserad på antalet rapporterade riskfaktorer framkallade Vaxneuvance immunsvar mot samtliga 15 serotyper som ingår i vaccinet, enligt bedömning av GMT för OPA och GMC för IgG 30 dagar efter vaccinationen hos vuxna med ingen, 1 eller 2 eller fler riskfaktorer. Resultaten i varje subgrupp överensstämde i allmänhet med dem som observerades i den totala studiepopulationen. Sekventiell administrering av Vaxneuvance, följt av PPV23 6 månader senare, var också immunogen för samtliga 15 serotyper som ingår i Vaxneuvance.

Tabell 7: Serotypspecifika GMT för OPA 30 dagar efter vaccination hos vuxna i åldern 18‑49 år, med eller utan riskfaktorer för pneumokocksjukdom, som inte tidigare vaccinerats mot pneumokocker (protokoll 017)

Pneumokock- serotyp	Vaxneuvance (N=1 133)			13‑valent PCV (N=379)
	n	Observerad GMT	95 % KI*	n	Observerad GMT	95 % KI*
13 gemensamma serotyper:
1	1 019	268,6	(243,7; 296,0)	341	267,2	(220,4; 323,9)
3	1 004	199,3	(184,6; 215,2)	340	150,6	(130,6; 173,8)
4	1 016	1 416,0	(1 308,9; 1 531,8)	342	2 576,1	(2 278,0; 2 913,2)
5	1 018	564,8	(512,7; 622,2)	343	731,1	(613,6; 871,0)
6A	1 006	12 928,8	(11 923,4; 14 019,0)	335	11 282,4	(9 718,8; 13 097,5)
6B	1 014	10 336,9	(9 649,4; 11 073,4)	342	6 995,7	(6 024,7; 8 123,2)
7F	1 019	5 756,4	(5 410,4; 6 124,6)	342	7 588,9	(6 775,3; 8 500,2)
9V	1 015	3 355,1	(3 135,4; 3 590,1)	343	3 983,7	(3 557,8; 4 460,7)
14	1 016	5 228,9	(4 847,6; 5 640,2)	343	5 889,8	(5 218,2; 6 647,8)
18C	1 014	5 709,0	(5 331,1; 6 113,6)	343	3 063,2	(2 699,8; 3 475,5)
19A	1 015	5 369,9	(5 017,7; 5 746,8)	343	5 888,0	(5 228,2; 6 631,0)
19F	1 018	3 266,3	(3 064,4; 3 481,4)	343	3 272,7	(2 948,2; 3 632,9)
23F	1 016	4 853,5	(4 469,8; 5 270,2)	340	3 887,3	(3 335,8; 4 530,0)
2 ytterligare serotyper för Vaxneuvance
22F	1 005	3 926,5	(3 645,9; 4 228,7)	320	291,6	(221,8; 383,6)
33F	1 014	11 627,8	(10 824,6; 12 490,7)	338	2 180,6	(1 828,7; 2 600,2)

^{*De 95-procentiga KI inom gruppen erhålles genom exponentiering av KI för medelvärdet av de naturliga logaritmerna baserat på t-fördelningen.}

^{N=antal randomiserade och vaccinerade deltagare; n =antal deltagare som bidrog till analysen.}

^{KI=konfidensintervall; GMT=geometrisk medeltiter (1/dil); OPA=opsonofagocytisk aktivitet; PCV=konjugerat pneumokockvaccin.}

Sekventiell administrering av pneumokockvacciner till vuxna

Sekventiell administrering av Vaxneuvance följt av PPV23, bedömdes i protokoll 016, protokoll 017 (se Vuxna ej tidigare vaccinerade mot pneumokocker) och protokoll 018 (se Vuxna personer som lever med hiv).

I en dubbelblind, kontrollerad studie med aktiv komparator (protokoll 016) randomiserades 652 studiedeltagare ≥ 50 år som ej tidigare vaccinerats mot pneumokocker till att få antingen Vaxneuvance eller det 13‑valenta konjugerade pneumokockpolysackaridvaccinet, följt av PPV23 ett år senare.

Efter vaccination med PPV23 var GMT för OPA och GMC för IgG jämförbara mellan de två vaccinationsgrupperna för alla 15 serotyperna i Vaxneuvance.

Immunsvaret som framkallades av Vaxneuvance kvarstod i upp till 12 månader efter vaccinationen, bedömt som GMT för OPA och GMC för IgG. Serotypspecifika GMT för OPA sjönk över tid, eftersom de var lägre månad 12 än dag 30, men låg kvar över utgångsnivåerna för samtliga serotyper som ingår i antingen Vaxneuvance eller det 13‑valenta konjugerade pneumokockpolysackaridvaccinet. GMT för OPA och GMC för IgG var i allmänhet jämförbara mellan interventionsgrupperna vid månad 12 för de 13 gemensamma serotyperna och högre för de 2 ytterligare serotyperna hos de som fått Vaxneuvance.

Vuxna som tidigare vaccinerats mot pneumokocker

I en dubbelblind, deskriptiv studie (protokoll 007) randomiserades 253 studiedeltagare ≥ 65 år som tidigare vaccinerats med PPV23 ett år eller mer före studiestarten, till att få antingen Vaxneuvance eller det 13‑valenta konjugerade pneumokockpolysackaridvaccinet.

GMC för IgG och GMT för OPA var i allmänhet jämförbara mellan de två vaccinationsgrupperna för de 13 gemensamma serotyperna och högre i Vaxneuvance-gruppen för de 2 ytterligare serotyperna.

I en klinisk studie där ett annat PCV administrerades ≤ 1 år efter PPV23 observerades ett minskat immunsvar för de vanliga serotyperna jämfört med det observerade immunsvaret när PCV gavs ensamt eller före PPV23. Den kliniska signifikansen är okänd.

Klinisk immunogenicitet i särskilda populationer

Barn som lever med hiv

I en dubbelblind, deskriptiv studie (protokoll 030) utvärderades Vaxneuvance i 203 barn mellan 6 och <18 år som lever med hiv. Av dessa barn hade 17 (8,4 %) <500 CD4+ T-celler/mikroliter och ett plasma hiv RNA-värde på <50 000 kopior/ml. I studien randomiserades 407 studiedeltagare till en enkeldos med antingen Vaxneuvance eller 13-valent PCV, följt av PPV 23 två månader senare. Vaxneuvance var immunogent, bedömt med serotypspecifika GMC för IgG och GMT för OPA 30 dagar efter vaccination för alla 15 serotyper som ingår i Vaxneuvance. Serotypspecifika GMC för IgG och GMT för OPA var generellt jämförbara med de 13 gemensamma serotyperna och högre för de 2 ytterligare serotyperna (22F och 33F). Trettio dagar efter sekventiell administrering med PPV 23 var GMC för IgG och GMT för OPA generellt jämförbara mellan de två vaccinationsgrupperna för alla 15 serotyper som ingår i Vaxneuvance.

Vuxna personer som lever med hiv

I en dubbelblind, deskriptiv studie (protokoll 018) randomiserades 302 studiedeltagare ≥ 18 år som lever med hiv, till antingen Vaxneuvance eller det 13‑valenta konjugerade pneumokockpolysackaridvaccinet, följt av PPV23 2 månader senare. Deltagarna hade ett CD4+ T‑cellsantal på ≥ 50 celler/µl och hiv‑ribonukleinsyra (RNA) i plasma på < 50 000 kopior/ml, och var inte tidigare vaccinerade mot pneumokocker. En majoritet av deltagarna hade ett CD4+ T‑cellsantal på ≥ 200 celler/µl, 4 (1,3 %) hade ett CD4+ T‑cellsantal på ≥ 50 till < 200 celler/µl, 152 (50,3 %) hade ett CD4+ T‑cellsantal på ≥ 200 till < 500 celler/µl och 146 (48,3 %) hade ett CD4+ T‑cellsantal på ≥ 500 celler/µl.

Vaxneuvance framkallade immunsvar mot alla 15 serotyper som ingår i vaccinet, bedömt som GMT för OPA och GMC för IgG vid 30 dagar efter vaccination. Observerat immunsvar hos HIV-infekterade deltagare var konsekvent lägre i jämförelse med friska deltagare, men det var jämförbart mellan båda vaccinationsgrupperna i studien, med undantag för serotyp 4. OPA GMT och IgG GMC för serotyp 4 var lägre för Vaxneuvance. Efter sekventiell administrering med PPV23 var GMT för OPA och GMC för IgG i allmänhet jämförbara mellan de två vaccinationsgrupperna för alla 15 serotyperna.

Barn med sicklecellsjukdom

I en dubbelblind deskriptiv studie (protokoll 023) utvärderades Vaxneuvance hos barn mellan 5 och <18 år med sicklecellsjukdom. I denna studie inkluderades deltagare som tidigare kunde ha fått rutinvaccination för pneumokocker under de första två levnadsåren, men som inte hade fått pneumokockvaccin inom 3 år från studiestart. Totalt randomiserades 104 studiedeltagare 2:1 till antingen Vaxneuvance eller 13-valent PCV. Vaxneuvance var immunogent, bedömt med serotypspecifikt GMC för IgG och GMT för OPA 30 dagar efter vaccination för alla 15 serotyper som ingår i Vaxneuvance. Serotypspecifika GMC för IgG och GMT för OPA var generellt jämförbara mellan de två vaccinationsgrupperna för de 13 gemensamma serotyperna och högre i Vaxneuvance för de två ytterligare serotyperna (22F och 33F).

Barn och vuxna som genomgår hematopoetisk stamcellstransplantation

I en dubbelblind deskriptiv studie (protokoll 022) utvärderades Vaxneuvance hos vuxna och barn ≥3 år som hade genomgått allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (allo-HSCT) 3 till 6 månader före inkludering. I denna studie randomiserades 277 studiedeltagare till att få 3 doser Vaxneuvance eller 13‑valent PCV administrerat med 1 månads mellanrum mellan doserna. Tolv månader efter allo‑HSCT fick studiedeltagare utan kronisk graft-versus-host disease (cGvHD) en enkeldos PPV23 och de med cGvHD fick en fjärde dos med antingen Vaxneuvance eller 13‑valent PCV. Vaxneuvance var immunogent i mottagare av allo-HSCT, bedömt med GMC för IgG och GMT för OPA 30 dagar efter den tredje dosen Vaxneuvance för alla 15 serotyper som ingår i vaccinet. Serotypspecifika GMC för IgG och GMT för OPA var generellt jämförbara mellan de två vaccinationsgrupperna för de 13 gemensamma serotyperna och högre hos Vaxneuvance för de två ytterligare serotyperna (22F och 33F). På liknande sätt var GMC för IgG och GMT för OPA för de 13 gemensamma serotyperna generellt jämförbara hos studiedeltagare 30 dagar efter vaccinationen i de två vaccinationsgrupperna som fick Vaxneuvance eller 13‑valent PCV tolv månader efter allo-HSCT, och högre för Vaxneuvance för de två ytterligare serotyperna (22F och 33F). Hos studiedeltagare som fick PPV23 tolv månader efter allo-HSCT var GMC för IgG och GMT för OPA vid 30 dagar efter vaccinationen generellt jämförbara mellan de två vaccinationsgrupperna för alla 15 serotyper som ingår i Vaxneuvance.

Ej relevant.

Gängse studier avseende allmäntoxicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några risker för människa.

Vaxneuvance administrerat till honråtta hade inga effekter på parningsförmåga, fertilitet, embryonal utveckling och fosterutveckling, eller avkommans utveckling.

Vaxneuvance administrerat till dräktig honråtta resulterade i detekterbara antikroppar mot alla 15 serotyperna hos avkomman, beroende på överföring av moderns antikroppar via placenta under dräktigheten och möjligen under digivning.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

1 dos (0,5 ml) innehåller:

pneumokockpolysackarid serotyp 11,2	2,0 mikrogram
pneumokockpolysackarid serotyp 31,2	2,0 mikrogram
pneumokockpolysackarid serotyp 41,2	2,0 mikrogram
pneumokockpolysackarid serotyp 51,2	2,0 mikrogram
pneumokockpolysackarid serotyp 6A1,2	2,0 mikrogram
pneumokockpolysackarid serotyp 6B1,2	4,0 mikrogram
pneumokockpolysackarid serotyp 7F1,2	2,0 mikrogram
pneumokockpolysackarid serotyp 9V1,2	2,0 mikrogram
pneumokockpolysackarid serotyp 141,2	2,0 mikrogram
pneumokockpolysackarid serotyp 18C1,2	2,0 mikrogram
pneumokockpolysackarid serotyp 19A1,2	2,0 mikrogram
pneumokockpolysackarid serotyp 19F1,2	2,0 mikrogram
pneumokockpolysackarid serotyp 22F1,2	2,0 mikrogram
pneumokockpolysackarid serotyp 23F1,2	2,0 mikrogram
pneumokockpolysackarid serotyp 33F1,2	2,0 mikrogram

¹Konjugerat till bärarprotein CRM₁₉₇. CRM₁₉₇ är en icke‑toxisk mutant av difteritoxin (härstammar från Corynebacterium diphtheriae C7) som uttrycks rekombinant i Pseudomonas fluorescens.

²Adsorberat till aluminiumfosfatadjuvans.

1 dos (0,5 ml) innehåller 125 mikrogram aluminium (Al³⁺) och cirka 30 mikrogram bärarprotein CRM₁₉₇.

Förteckning över hjälpämnen

Natriumklorid (NaCl)

L-histidin

Polysorbat 20

Vatten för injektionsvätskor

För adjuvans, se avsnitt 2.

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Pneumokockpolysackarid typ 1

Miljörisk: Användning av vacciner bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Pneumokockpolysackarid typ 14

Miljörisk: Användning av vacciner bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Pneumokockpolysackarid typ 18c

Miljörisk: Användning av vacciner bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Pneumokockpolysackarid typ 19a

Miljörisk: Användning av vacciner bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Pneumokockpolysackarid typ 19f

Miljörisk: Användning av vacciner bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Pneumokockpolysackarid typ 22f

Miljörisk: Användning av vacciner bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Pneumokockpolysackarid typ 23f

Miljörisk: Användning av vacciner bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Pneumokockpolysackarid typ 3

Miljörisk: Användning av vacciner bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Pneumokockpolysackarid typ 33f

Miljörisk: Användning av vacciner bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Pneumokockpolysackarid typ 4

Miljörisk: Användning av vacciner bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Pneumokockpolysackarid typ 5

Miljörisk: Användning av vacciner bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Pneumokockpolysackarid typ 6a

Miljörisk: Användning av vacciner bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Pneumokockpolysackarid typ 6b

Miljörisk: Användning av vacciner bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Pneumokockpolysackarid typ 7f

Miljörisk: Användning av vacciner bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Pneumokockpolysackarid typ 9v

Miljörisk: Användning av vacciner bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Hållbarhet

3 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C-8 °C).

Får ej frysas.

Förvara den förfyllda sprutan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Vaxneuvance ska administreras så snart som möjligt efter att ha tagits ut ur kylskåpet.

Stabilitetsdata visar att Vaxneuvance är stabilt vid temperaturer upp till 25 °C i 48 timmar, i händelse av tillfällig förvaring utanför temperaturanvisningarna.

Särskilda anvisningar för destruktion

• Vaccinet ska användas i den form det tillhandahålles.

• Omedelbart före användning: håll den förfyllda sprutan horisontellt och skaka den kraftigt för att erhålla en opaliserande suspension. Använd inte vaccinet om det inte kan resuspenderas.

• Inspektera suspensionen visuellt med avseende på partiklar och missfärgning före administrering. Kassera vaccinet om det innehåller partiklar och/eller om det ser missfärgat ut.

• Sätt fast en nål med luerlock‑koppling genom att vrida medurs tills nålen sitter säkert på sprutan.

• Injicera omedelbart intramuskulärt, företrädesvis anterolateralt i låret hos spädbarn eller i överarmens deltamuskel hos barn och vuxna.

• Iakttag försiktighet så att ingen skadas av ett oavsiktligt nålstick.

Ej använt läkemedel eller avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Injektionsvätska, suspension (injektionsvätska).

Vaccinet är en opaliserande suspension.