Betaferon är avsett för behandling av

• patienter med en enda demyeliniseringsepisod med en aktiv inflammationsprocess, om den är allvarlig nog för att motivera behandling med intravenösa kortikosteroider, om alternativa diagnoser har uteslutits, och om patienterna bedöms uppvisa hög risk för att utveckla kliniskt definitiv multipel skleros (se avsnitt Farmakodynamik).

• patienter med skovvis förlöpande multipel skleros och två eller flera skov under de senaste två åren.

• patienter med sekundär progressiv multipel skleros med aktiv sjukdom, som manifesterar sig genom skov.

• Påbörjande av behandling under graviditet (se avsnitt Graviditet)

• Patienter med anamnes på överkänslighet mot naturligt eller rekombinant interferon beta, humant albumin eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll

• Patienter med pågående svår depression och /eller självmordstankar (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar)

• Patienter med icke-kompenserad leversjukdom (se avsnitt Varningar och försiktighet, Interaktioner och Biverkningar)

Behandling med Betaferon skall initieras av läkare med erfarenhet av behandling av sjukdomen.

Dosering

Vuxna
Rekommenderad dos är 250 mikrogram (8,0 miljoner IE), som finns i 1 ml av den färdigberedda lösningen. Den ges som subkutan injektion en gång varannan dag (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering).

Pediatrisk population
Det har inte gjorts några formella kliniska prövningar eller farmakokinetiska studier på barn eller ungdomar. Begränsade publicerade data tyder emellertid på att säkerhetsprofilen för ungdomar mellan 12 och 16 år som får Betaferon 8,0 miljoner IE subkutant varannan dag, liknar den som har observerats hos vuxna. Det finns ingen information om användningen av Betaferon hos barn som är yngre än 12 år. Betaferon bör därför inte användas i denna population.

Generellt rekommenderas dostitrering i början av behandlingen.

Patienterna skall börja med 62,5 mikrogram (0,25 ml) subkutant varannan dag och dosen ska därefter långsamt höjas till en dos på 250 mikrogram (1,0 ml) varannan dag (se tabell A).

Titreringsperioden kan ändras om någon signifikant biverkning uppträder. En dos på 250 mikrogram (1,0 ml) varannan dag bör uppnås för att få adekvat effekt.

En titreringsförpackning bestående av fyra trippelförpackningar finns att tillgå för titreringsperioden och patientens initiala behandling med Betaferon. Denna förpackning möter patientens behov under de 12 första injektionerna. Trippelförpackningen är markerad med olika färger.

Titreringsförpackning för dostitrering med 4 olikfärgade och numrerade trippelförpackningar:

• gul, med siffran ”1” (behandlingsdag 1, 3 och 5; märkning på sprutan: 0,25 ml),

• röd, med siffran ”2” (behandlingsdag 7, 9 och 11; märkning på sprutan: 0,5 ml)

• grön, med siffran ”3” (behandlingsdag 13, 15 och 17; märkning på sprutan 0,75 ml)

• blå, med siffran ”4” (behandlingsdag 19, 21 och 23: märkning på sprutan: 0,25, 0,5, 0,75 och 1 ml).

Varje trippelförpackning innehåller 3 injektionsflaskor med pulver, 3 förfyllda sprutor med spädningsvätska, 3 adaptrar till injektionsflaskor med kanyler och 6 spritkompresser.

Tabell A: Schema för dostitrering*

behandlingsdag	dos	volym
* Titreringsperioden kan justeras om någon signifikant biverkning uppträder.
1, 3, 5	62,5 mikrogram	0,25 ml
7, 9, 11	125 mikrogram	0,5 ml
13, 15, 17	187,5 mikrogram	0,75 ml
19, 21, 23 och följande	250 mikrogram	1,0 ml

Optimal dosering har inte fullständigt klarlagts.

Man kan för närvarande inte säga hur länge en patient skall behandlas. Det finns uppföljningsdata från kontrollerade kliniska betingelse för patienter med skovvist förlöpande MS i upp till 5 år och för patienter med sekundär progressiv MS i upp till 3 år. För patienter med skovvist förlöpande MS har behandlingseffekt påvisats för de första två åren. Tillgängliga data för de återstående tre åren är förenliga med bibehållen behandlingseffekt av Betaferon under hela tidsperioden.

Hos patienter med en enda klinisk episod som tyder på multipel skleros fördröjdes utvecklingen till kliniskt definitiv multipel skleros signifikant under en period på 5 år.

Behandling rekommenderas ej för patienter med skovvis förlöpande MS som har haft mindre än två skov under de två senaste åren, eller för patienter med sekundär progressiv multipel skleros som inte har haft aktiv sjukdom under de två senaste åren.

Om patienten inte svarar på behandlingen, t. ex. om man under en sexmånadersperiod ser en ihållande progress enligt skalan Expanded Disability Status Scale (EDSS) eller om det, utöver Betaferon-behandling, krävs behandling med ACTH eller kortikosteroider i 3 kurer eller mer under en 1-årsperiod, skall behandlingen med Betaferon avbrytas.

Administreringssätt

För subkutan injektion.

Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Immunsystemet

Administrering av cytokiner till patienter med tidigare konstaterad monoklonal gammopati har associerats med utveckling av systemiskt kapillärläckagesyndrom med chockliknande symtom och dödlig utgång.

Magtarmkanalen

I sällsynta fall har pankreatit konstaterats i samband med användning av Betaferon, ofta i förening med hypertriglyceridemi.

Centrala och perifera nervsystemet

Betaferon skall ges med försiktighet till patienter med tidigare eller pågående depressiva störningar, i synnerhet till de som tidigare har haft självmordstankar (se avsnitt Kontraindikationer). Det är känt att depression och självmordstankar förekommer i förhöjd frekvens i MS-populationen och i samband med användning av interferon. Patienter som behandlas med

Betaferon skall rådas att omedelbart rapportera symtom på depression och/eller självmordstankar till behandlande läkare. Patienter som uppvisar depressiva störningar skall följas noga under behandling med betaferon och behandlas på lämpligt sätt. Avbrytande av behandling med Betaferon bör övervägas (se även avsnitt Kontraindikationer och Biverkningar).

Betaferon skall ges med försiktighet till patienter med anamnes på krampanfall samt till de som får behandling med antiepileptika, i synnerhet om deras epilepsi inte kan kontrolleras tillräckligt med antiepileptika (se avsnitt Interaktioner och Biverkningar).

Denna produkt innehåller humant albumin och medför därför en potentiell risk för överföring av virussjukdomar. En risk för överföring av Creutzfeld-Jakobs sjukdom (CJD) kan inte uteslutas.

Laboratorietester

Regelbundna funktionstester av sköldkörteln rekommenderas på patienter med sjukdomshistoria eller kliniska symtom på funktionsrubbningar av sköldkörteln.

Utöver de laboratorietester som normalt krävs för monitorering av patienter med multipel skleros, rekommenderas fullständig blodstatus och differentialräkning av vita blodkroppar, trombocyträkning och blodkemi, inklusive leverfunktionstester (t.ex. ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) och gamma-GT) före påbörjande av och med regelbundna intervall efter insättandet av behandling med Betaferon, och därefter periodiskt i frånvaro av kliniska symtom.

Patienter med anemi, trombocytopeni, leukopeni (ensamt eller i någon kombination) kan kräva mer intensiv övervakning av fullständig blodstatus, med differential- och trombocyträkning. Patienter som utvecklar neutropeni skall övervakas noga med avseende på utveckling av feber eller infektion. Det har förekommit rapporter om trombocytopeni med kraftig minskning av antalet trombocyter.

Lever och gallvägar

Asymtomatisk stegring av serumtransaminaser (i de flesta fall mild och övergående) var mycket vanligt förekommande hos patienter som behandlades med Betaferon i kliniska studier. Liksom för andra beta-interferoner har allvarlig leverskada, däribland fall av leversvikt, rapporterats hos ett fåtal patienter som behandlats med Betaferon. Oftast inträffade de mest allvarliga händelserna hos patienter som hade exponerats för andra känt levertoxiska läkemedel eller ämnen eller hos patienter med annan sjukdom t.ex. metastaserande malign sjukdom, svår infektion och sepsis eller alkoholmissbruk.

Patienter ska följas avseende tecken på leverskada. Vid förhöjda värden av serumtransaminaser skall noggrann övervakning och undersökning genomföras och utsättande av Betaferon skall övervägas om höjningarna är betydande eller om det finns kliniska symtom på t.ex. gulsot. I frånvaro av kliniska tecken på leverskada och efter normalisering av leverenzymer kan återinsättande av Betaferon övervägas under noggrann uppföljning av leverfunktionen.

Njurar och urinvägar

Försiktighet skall iakttas och noggrann övervakning övervägas när interferon beta ges till patienter med allvarlig njursvikt.

Nefrotiskt syndrom

Fall av nefrotiskt syndrom med varierande bakomliggande nefropatier inklusive kollapsande fokal segmental glomeruloskleros (FSGS), minimal change disease (MCD), membranoproliferativ glomerulonefrit (MPGN) och membranös glomerulonefrit (MGN) har rapporterats under behandling med interferon-beta produkter. Händelserna rapporterades vid olika tidpunkter under behandlingen och kan ha inträffat efter flera års behandling med interferon-beta. Periodvis monitorering av tidiga tecken eller symtom såsom ödem, proteinuri och nedsatt njurfunktion rekommenderas, särskilt för patienter som löper hög risk för njursjukdom. Nefrotiskt syndrom kräver omedelbar behandling och utsättning av Betaferonbehandlingen bör övervägas.

Hjärtat

Försiktighet skall iakttas när Betaferon ges till patienter med tidigare konstaterade hjärtsjukdomar.
Patienter med tidigare konstaterad, signifikant hjärtsjukdom, som kongestiv hjärtsvikt, kranskärlssjukdom eller arytmi, skall övervakas med avseende på försämring av hjärtsjukdomen, särskilt i början av behandlingen med Betaferon.
Även om Betaferon inte har någon känd direktverkande hjärttoxicitet, kan de influensaliknande symtom som är associerade med beta interferon visa sig vara påfrestande för patienter med tidigare konstaterad, signifikant hjärtsjukdom. Under uppföljningen efter marknadsföring har det kommit mycket sällsynta rapporter om försämrad hjärtstatus hos patienter med tidigare konstaterad, signifikant hjärtsjukdom som var tidsmässigt associerat till insättandet av behandling med Betaferon.

Enstaka fall av kardiomyopati har rapporterats. Om kardiomyopati uppkommer och ett samband med Betaferon misstänks, skall behandlingen sättas ut.

Trombotisk mikroangiopati (TMA) och hemolytisk anemi (HA)

Fall av trombotisk mikroangiopati (TMA), som manifesterar sig som trombotisk trombocytopen purpura (TTP) eller hemolytiskt uremiskt syndrom (HUS), inklusive dödliga fall, har rapporterats i samband med interferon beta-produkter. De tidiga kliniska tecknen utgörs av trombocytopeni, nydebuterad hypertoni, feber, CNS-symtom (t.ex. förvirring och pares) samt nedsatt njurfunktion. Laboratorieresultat som tyder på TMA inkluderar sänkt trombocytantal, förhöjt serumlaktatdehydrogenas (LDH) till följd av hemolys och schistocyter (fragmenterade erytrocyter) på blodutstryk. Om kliniska tecken på TMA observeras, rekommenderas därför ytterligare testning av trombocytvärden, serum-LDH, blodutstryk och njurfunktion.

Dessutom har fall av HA som inte associerats med TMA, inklusive immun HA, rapporterats med interferon beta produkter. Livshotande och dödliga fall har rapporterats. Fall av TMA och/eller HA har rapporterats vid olika tidpunkter under behandling och kan inträffa flera veckor till år efter behandlingsstart med interferon beta. Om TMA och/eller HA diagnostiseras och ett samband med Betaferon misstänks krävs snabb behandling (vid TMA överväg plasmabyte), och omedelbar utsättning av Betaferon rekommenderas.

Överkänslighetsreaktioner

Allvarliga överkänslighetsreaktioner (sällsynta men svåra akuta reaktioner som bronkspasm, anafylaxi och urtikaria) kan uppträda. Om reaktionerna är allvarliga, skall behandlingen med Betaferon sättas ut och lämplig medicinsk intervention inledas.

Reaktioner på injektionsstället

Reaktioner på injektionsstället, inklusive infektion på injektionsstället och nekros på injektionsstället har rapporterats hos patienter som har använt Betaferon (se avsnitt Biverkningar). Nekros på injektionsstället kan vara utbredd och omfatta såväl muskelfascia som fett, varför den kan resultera i ärrbildning. Ibland krävs debridering och mer sällan, hudtransplantation och läkningen kan ta upp till 6 månader.

Om det uppstår bristningar i huden, som kan vara associerade med svullnad eller dränering av vätska från injektionsstället, skall patienten rådas att konsultera sin läkare innan ytterligare injektioner med Betaferon tas.

Om patienten har flera hudlesioner, bör Betaferon-behandlingen avbrytas tills läkning skett. Patienter med enstaka lesioner kan fortsätta med Betaferon under förutsättning att nekrosen inte är för omfattande, eftersom nekrosen på injektionsstället hos vissa patienter läkt även under behandling.

För att minimera risken för infektion på injektionsstället och nekros på injektionsstället skall patienterna rekommenderas att:

• använda en aseptisk injektionsteknik

• växla injektionsställe för varje dos

Förekomst av reaktioner på injektionsstället kan minska med användning av en autoinjektor.
Majoriteten av patienterna använde autoinjektor i den pivotala studien på patienter med en enda klinisk episod som tyder på multipel skleros. I denna studie observerades både färre reaktioner och nekroser på injektionsstället jämfört med de andra pivotala studierna.

Patientens egen injektionsteknik skall regelbundet följas upp, särskilt om reaktioner på injektionsstället har uppstått.

Immunogenicitet

I likhet med alla terapeutiska proteiner finns det en risk för immunogenicitet. I kontrollerade kliniska prövningar togs serumprover var tredje månad för kontroll av utveckling av antikroppar mot Betaferon.

I de olika kontrollerade kliniska prövningarna av skovvis fortlöpande multipel skleros och sekundär progressiv multipel skleros utvecklade mellan 23% och 41% av patienterna neutraliserande antikroppar mot interferon beta-1b i serum, bekräftad genom positiva titrar vid åtminstone två på varandra följande tillfällen. Av dessa patienter återgick mellan 43% och 55% till en stabil antikroppsnegativ status (baserat på negativa titrar vid två på varandra följande tillfällen) under den efterföljande observationsperioden i respektive studie.

I dessa studier är utvecklingen av neutraliserande antikroppar förknippad med en minskad klinisk effekt, men endast med avseende på skovaktivitet. Vissa analyser tyder på att denna effekt kan vara större hos patienter med högre titernivåer av neutraliserande aktivitet.

I studien på patienter med en enda klinisk episod som tyder på multipel skleros observerades neutraliserande aktivitet, mätt var 6:e månad, vid minst ett tillfälle hos 32% (89) av de tidigt Betaferon-behandlade patienterna. Av dessa återgick 60% (53) till negativ status baserat på den sista bedömningen inom 5-årsperioden. Under denna period var utvecklingen av neutraliserande aktivitet kopplad till signifikant ökning av antalet nya aktiva lesioner och volym av T2 lesioner vid MRT. Detta föreföll emellertid inte vara kopplat till minskad klinisk aktivitet (mätt med effektmåtten tid till kliniskt definitiv MS (CDMS), tid till bekräftad EDSS progression och skovfrekvens).

Inga nya biverkningar har kopplats till utvecklingen av neutraliserande aktivitet.

In vitro har det påvisats att Betaferon korsreagerar med naturligt interferon beta. Detta förhållande har dock inte undersökts in vivo och den kliniska relevansen av fyndet är oklar.

Det föreligger begränsade och inkonklusiva data för patienter som har utvecklat neutraliserande aktivitet och därefter fullföljt Betaferon-behandling.

Beslutet att fortsätta eller avbryta behandlingen skall baseras på den kliniska sjukdomsstatus och inte enbart på status för neutraliserande antikroppar.

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per ml, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.

Inga interaktionsstudier har utförts.

Effekten av behandling med 250 mikrogram (8,0 miljoner IE) Betaferon varannan dag på läkemedelsmetabolismen hos MS-patienter är inte känd. Kortikosteroid- eller ACTH-behandling av skov under upp till 28 dagar tolererades väl av patienter som samtidigt erhöll Betaferon.

Då klinisk erfarenhet saknas hos MS-patienter, kan användningen av Betaferon tillsammans med andra immunomodulatorer än kortikosteroider och ACTH ej rekommenderas.

Interferoner har rapporterats orsaka en reduktion av aktiviteten hos cytokrom P450-beroende enzymer i levern hos människor och djur. Försiktighet bör därför iakttas när Betaferon administreras tillsammans med läkemedel som har ett smalt terapeutiskt index och som i hög grad är beroende av det cytokrom P450-systemet i levern för clearance, t.ex. anti-epileptika. Ytterligare försiktighet skall iakttas vid samtidig medicinering som påverkar de blodbildande organen.

Inga interaktionsstudier har utförts med antiepileptika.

En stor mängd data (mer än 1 000 graviditetsutfall) från interferon beta-register, nationella register och erfarenhet efter marknadsföring tyder inte på någon ökad risk för allvarliga medfödda missbildningar efter exponering före befruktning eller exponering under graviditetens första trimester. Exponeringslängden under den första trimestern är dock osäker eftersom data samlades in när användning av interferon beta var kontraindicerat under graviditet och behandling sannolikt avbröts när graviditeten upptäcktes och/eller bekräftades. Erfarenhet av exponering under den andra och tredje trimestern är mycket begränsad.

Data från djurstudier (avsnitt Prekliniska uppgifter) har visat en eventuell ökad risk för spontan abort. Risken för spontan abort hos gravida kvinnor som använder interferon beta kan inte utvärderas från data som är tillgänglig i nuläget, men hittills tyder inget på en ökad risk.

Användning av Betaferon kan övervägas under graviditet om det är kliniskt nödvändigt.

Informationen om interferon beta-1b överföring till bröstmjölk är begränsad i nuläget. På grund av de kemiska och fysiologiska egenskaperna hos interferon beta-1b förväntas nivåerna av interferon beta-1b i bröstmjölken vara försumbar. Inga skadliga effekter på det ammande nyfödda barnet/spädbarnet förväntas.

Betaferon kan användas under amning.

Inga undersökningar av fertilitet har utförts (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Inga studier har utförts.

CNS-relaterade biverkningar som har samband med behandling med Betaferon kan hos känsliga patienter påverka förmågan att köra eller använda maskiner.

Sammanfattnig av säkerhetsprofilen

Det är vanligt med biverkningar i början av behandlingen, men i allmänhet avtar de under behandlingens gång. De vanligaste biverkningarna är ett influensaliknande symtomkomplex (feber, frossa, ledvärk, sjukdomskänsla, svettningar, huvudvärk eller muskelvärk), som huvudsakligen beror på läkemedlets farmakologiska effekter, samt reaktioner på injektionsstället. Reaktioner på injektionsstället uppträdde ofta efter administrering av Betaferon. Rodnad, svullnad, missfärgning, inflammation, smärta, överkänslighet, infektion, nekros och diffusa reaktioner var signifikant associerade med behandling med Betaferon 250 mikrogram (8,0 miljoner IE).

De allvarligaste biverkningarna som rapporterats inkluderar trombotisk mikroangiopati (TMA) och hemolytisk anemi (HA).

Generellt rekommenderas dostitrering i början av behandlingen för att öka tolerabiliteten för Betaferon (se avsnitt Dosering). Influensaliknande symtom kan också lindras genom administrering av ickesteroida antiinflammatoriska medel. Förekomst av reaktioner på injektionsstället kan minskas med användning av en autoinjektor.

Biverkningar i tabellform

Nedanstående lista med biverkningar grundar sig på rapporter från kliniska prövningar med Betaferon och från uppföljning efter marknadsföring (mycket vanliga ≥1/10, vanliga ≥1/100, <1/10, mindre vanliga ≥1/1 000, <1/100, sällsynta ≥1/10 000, <1/1 000, mycket sällsynta <1/10 000).

Den lämpligaste MedDRA-termen har använts för att beskriva en viss reaktion och dess synonymer och relaterade tillstånd.

Tabell 1: Biverkningar baserade på rapporter från kliniska prövningar och identifierade under uppföljning efter lansering (frekvenserna – om de är kända – är beräknade på basis av poolade data från kliniska prövningar)

Organsystem	Mycket vanliga (≥1/10)	Vanliga (≥1/100, <1/10)	Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100)	Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000)	Ingen känd frekvens
Blodet och lymfsystemet	Sänkt lymfo­cyttal (<1500/mm3)e Sänkt leuko­cyttal (<3000/mm³)e Sänkt absolut neutro­filtal (<1500/mm³)e	Lymf­adenopati, Anemi	Trombocytopeni	Trombotisk mikroangiopatid inklusive trombotisk trombocytopen purpura/hemolytiskt uremiskt syndromb	Hemolytisk anemia, d
Immunsystemsjukdomar				Anafylaktiska reaktioner	Kapillärläckage-syndrom vid tidigare konstaterad monoklonal gammopatia
Endokrina systemet		Hypo-tyroidism		Hyper-tyroidism Sköldkörtel-rubbning
Metabolism och nutrition		Viktökning, Vikt-minskning	Förhöjda triglycerider i blodet	Anorexia
Psykiatriska sjukdomar		Förvirring	Självmordsförsök (se även avsnitt Varningar och försiktighet) Emotionell labilitet		Depression Ångest
Centrala och perifera nervsystemet	Huvud­värk Sömn­löshet		Konvulsioner		Yrsel
Hjärtsjukdomar		Takykardi		Kardiomyopatia	Hjärt­klappning
Vaskulära sjukdomar		Hypertoni			Vasodilatation
Respiratoriska, torakala och mediastinala sjukdomar		Dyspné		Bronkospasma	Pulmonell arteriell hypertonic
Magtarmkanalen	Buk­smärta			Pankreatit	Illamående Kräkningar Diarré
Lever och gallvägar	Förhöjt alanin­amino­trans­feras (ALAT >5 ggr baslinjen)e	Förhöjt aspartat­amino­transferas (ASAT >5 ggr baslinjen)e Förhöjt bilirubin	Förhöjt gamma-glutamyl-transferas Hepatit	Leverskada Leversvikta
Sjukdomar i hud och subkutan vävnad	Utslag Hud­sjukdomar	Urtikaria Pruritus Alopeci	Missfärgning av huden
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Muskel­värk Hyper­toni, Artralgi				Läkemedelsinducerad lupus erythematosus
Njur- och och urinvägssjukdomar	Urin­träng­ningar		Nefrotiskt syndrom, Glomerulo-skleros (se avsnitt Varningar och försiktighet)a, b
Sjukdomar i fortplantningssystem och bröst		Menorragi Impotens Metrorragi			Menstruations­rubbning
Allmänna sjukdomar och tillstånd på administrerings­ställe	Reaktioner på injektions­stället (av olika slagf) Influensa­liknande symtom (komplexg) Smärta Feber Fross­bryt­ningar Perifert ödem Asteni	Nekros på injektions­stället Bröstsmärta Allmän sjukdoms­känsla			Svettningar
a biverkningar som endast rapporterats efter lansering av läkemedlet b Klassmärkning för interferon beta-produkter (se avsnitt Varningar och försiktighet) c Klassmärkning för interferon-produkter, se nedan pulmonell arteriell hypertoni d livshotande och/eller dödliga fall har rapporterats. e laboratorieavvikelse f ’Reaktion på injektionsstället (av olika slag)’ omfattar alla biverkningar som uppträder på injektionsstället, (undantaget nekros på injektionsstället), t.ex. följande termer: atrofi på injektionsstället, ödem på injektionsstället, blödning på injektionsstället, överkänslighet på injektionsstället, infektion på injektionsstället, inflammation på injektionsstället, knöl på injektionsstället, smärta på injektionsstället och reaktion på injektionsstället. g Influensaliknande symtomkomplex står för influensasyndrom och/eller en kombination av minst två av biverkningarna: feber, frossbrytningar, muskelvärk, allmän sjukdomskänsla, svettningar.

Pulmonell arteriell hypertoni

Fall av pulmonell arteriell hypertoni (PAH) har rapporterats för produkter innehållande beta-interferon. Biverkningar rapporterades vid olika tidpunkter, även upp till flera år efter att behandlingen med beta-interferon inletts.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Interferon beta-1b har getts i individuella doser upp till 5 500 mikrogram (176 miljoner IE) intravenöst, 3 ggr per vecka, till vuxna cancerpatienter utan allvarliga biverkningar avseende vitalfunktioner.

Verkningsmekanism

Interferoner tillhör en grupp naturligt förekommande proteiner: cytokinerna. Interferonerna har en molekylvikt på mellan 15 000 och 21 000 dalton. Tre större grupper av interferoner är identifierade – alfa, beta och gamma. Interferon alfa, interferon beta och interferon gamma har överlappande men likväl skilda biologiska funktioner. Verkningarna av interferon beta-1b är artspecifika, varför den mest relevanta farmakologiska kunskapen om interferon beta-1b härrör från studier av humanceller in vitro och från humanstudier in vivo.

Interferon beta-1b har visat sig ha både antivirala och immunreglerande egenskaper. Verkningsmekanismerna vid behandlingen av multipel skleros är inte helt klarlagda. Det är emellertid känt att de biologisk responsmodifierande egenskaperna hos interferon beta-1b förmedlas genom dess interaktioner med specifika cellreceptorer på ytan av humana celler. Bindningen av interferon beta-1b till dessa receptorer leder till uttryck av ett antal genprodukter som antas mediera den biologiska effekten av interferon beta-1b. Ett antal av dessa substanser har återfunnits i serum och cellfraktioner från blod från patienter behandlade med interferon beta-1b. Interferon beta-1b minskar bindningsaffiniteten och ökar internaliseringen och nedbrytningen av interferon gamma-receptorerna. Interferon beta-1b ökar även suppressoraktiviteten hos mononukleära celler i perifert blod.

Inga enskilda studier har utförts avseende hur Betaferon påverkar de kardiovaskulära och respiratoriska systemen eller funktionen hos endokrina organ.

Klinisk effekt och säkerhet

Skovvis förlöpande MS
En kontrollerad klinisk prövning med Betaferon har utförts på patienter med skovvis förlöpande multipel skleros och förmåga att gå utan hjälp (utgångsläge enligt EDSS på 0 till 5,5). Patienter som fick Betaferon uppvisade en reduktion av frekvens (30%) och svårighetsgrad för de kliniska skoven, liksom även av antalet sjukhusvistelser orsakade av sjukdomen. En förlängning av den skovfria perioden noterades också. Betaferon har ej visats ha någon effekt på skovens längd eller på symptomen mellan skoven, och ingen signifikant effekt sågs på sjukdomens progress vid skovvis förlöpande multipel skleros.

Sekundär progressiv MS
Två kontrollerade kliniska prövningar har utförts med Betaferon, på totalt 1 657 patienter med sekundär progressiv multipel skleros (utgångsläge enligt EDSS på 3 till 6,5; d.v.s. patienterna kunde gå). Patienter med lindrig sjukdom och patienter som inte kunde gå har inte undersökts. De båda studierna gav motsägande resultat vad gäller den primära effektvariabeln tid till bekräftad sjukdomsprogress, som ett användes som mått på fördröjningen av handikapputveckling:

Den ena studien uppvisade en statistiskt signifikant förlängning av tiden till progress av handikapp (hazardkvot = 0,69; 95% konfidensintervall (0,55; 0,86), p=0,0010, vilket motsvarar en riskreduktion på 31% med Betaferon) samt av tidsintervallet till det att patienten blev rullstolsbunden (hazardkvot = 0,61; 95% konfidensintervall (0,44; 0,85), p=0,0036, vilket motsvarar en riskreduktion på 39% med Betaferon) hos patienter som fick Betaferon. Denna effekt kvarstod under observationsperioden på upp till 33 månader. Behandlingseffekten sågs hos patienter med alla grader av handikapp som studerades och var oberoende av skovaktiviteten.

I den andra prövningen av Betaferon vid sekundär progressiv multipel skleros sågs ingen förlängning av tiden till progress av handikapp. De patienter som deltog i denna studie hade totalt sett mindre aktiv sjukdom än de i den andra studien av sekundär progressiv multipel skleros.

I retrospektiva metaanalyser som inkluderade data från båda studierna påvisades en övergripande behandlingseffekt som var statistiskt signifikant (p=0,0076; 8,0 miljoner IE Betaferon jämfört med samtliga placebo-patienter).

Retrospektiva analyser av subgrupper visade att behandlingseffekt på progress av handikapp är mest sannolik hos patienter som har aktiv sjukdom innan behandlingen påbörjas (hazardkvot 0,72; 95% konfidensintervall (0,59; 0,88), p=0,0011, vilket motsvarar en riskreduktion på 28% med Betaferon hos patienter med skov eller uttalad EDSS-progression, 8,0 miljoner IE Betaferon gentemot alla placebo-patienter). Dessa retrospektiva analyser av subgrupper tyder på att såväl skov som uttalad progress av EDSS (EDSS >1 steg, eller >0,5 steg för EDSS-värden ≥6, under de senaste två åren) kan vara till hjälp för att identifiera patienter med aktiv sjukdom.

I båda studierna sågs hos patienter med sekundär progressiv multipel skleros som fick Betaferon en reduktion av frekvensen (30%) av kliniska skov. Betaferon har ej visats ha någon effekt på skovens längd.

En enda klinisk episod som tyder på MS

En kontrollerad klinisk prövning med Betaferon utfördes på patienter med en enda klinisk episod och MRT-fynd som tyder på multipel skleros (minst två kliniskt tysta lesioner på T2-viktad MRT-bilder). Patienter med monofokal eller multifokal sjukdomsdebut inkluderades (dvs patienter med kliniskt belägg för en enda respektive minst två lesioner i det centrala nervsystemet). Andra sjukdomar än multipel skleros som bättre kunde förklara patientens tecken och symtom måste ha uteslutits. Denna studie bestod av två faser, en placebokontrollerad fas följt av en i förhand planerad uppföljningsfas. Den placebokontrollerade fasen varade i två år eller tills pantienten utvecklade kliniskt definitiv multipel skleros (CDMS), beroende på vilket som inträffat först. Efter den placebokontrollerade fasen gick patienten över i en i förhand planerad uppföljningsfas med Betaferon för att utvärdera effekter av tidigt insatt Betaferon-behandling kontra fördröjd Betaferon-behandling. Patienter som initialt randomiserades till Betaferon (tidig Betaferon-behandlingsgrupp) jämfördes med placebo (fördröjd Betaferon-behandlingsgrupp). Varken patienter eller prövare kände till vilken behandling patienterna initialt hade fått.

Tabell 2: Primära effektresultat från BENEFIT och BENEFIT uppföljningsstudie

	2-års resultat Placeobo­kontrollerad fas		3-års resultat Öppen uppföljning		5-års resultat Öppen uppföljning
	Beta­feron 250 mikro­gram n=292	Placebo n=176	Tidig Beta­feron 250 mikro­gram n=292	Fördröjd Beta­feron 250 mikro­gram n=176	Tidig Beta­feron 250 mikro­gram n=292	Fördröjd Beta­feron 250 mikro­gram n=176
Antal patienter som fullföljde studien	271 (93%)	166 (94%)	249 (85%)	143 (81%)	235 (80%)	123 (70%)
Primära effektvariabler
Tid till CDMS
Kaplan-Meier skattning	28%	45%	37%	51%	46%	57%
Riskreduktion	47% mot placebo		41% mot fördröjd Betaferon­behandling		37% mot fördröjd Betaferon­behandling
Riskkvot med 95% konfidens­intervall	HR = 0,53 [0,39, 0,73]		HR = 0,59 [0,42, 0,83]		HR = 0,63 [0,48, 0,83]
log-rank test	p < 0,0001 Betaferon förlängde tiden till CDMS med 363 dagar, från 255 dagar i placebogruppen till 618 dagar i Betaferongruppen (baserat på den 25:e percentilen)		p = 0,0011		p = 0,0027
Tid till McDonaldMS
Kaplan-Meier skattning	69%	85%	Ingen primär endpoint		Ingen primär endpoint
Riskreduktion	43% mot placebo
Riskkvot (HR) med 95% konfidens­intervall	HR = 0,57 [0,46, 0,71]
logrank test	p < 0,00001
Tid till fastställd EDSS progression
Kaplan-Meier skattning	Ingen primär endpoint		16%	24%	25%	29%
Riskreduktion			40% mot fördröjd Betaferon­behandling		24% mot fördröjd Betaferon­behandling
Riskkvot med 95% konfidens­interval			HR = 0,60 [0,39, 0,92]		HR = 0,76 [0,52, 1,11]
logrank test			p = 0,022		p=0,177

I den placebokontrollerade fasen fördröjde Betaferon progressionen från den första kliniska episoden till kliniskt definitiv multipel skleros (CDMS) på ett statistiskt signifikant och kliniskt meningsfullt sätt. Att behandlingseffekten var robust visades också av fördröjningen av progression till multipel skleros enligt McDonaldkriterierna (Tabell 2).

Subgruppsanalyser enligt baslinjesfaktorer gav stöd för effekt på progression till CDMS i alla utvärderade subgrupper. Risken för progression till CDMS inom 2 år var högre hos monofokala patienter med åtminstone nio T2-lesioner eller Gd-förstärkning vid hjärn-MRT vid studiestart. Hos multifokala patienter var risken för CDMS oberoende av MRT-fynd vid studiestart vilket indikerar hög risk för att utveckla CDMS på grund av sjukdomens spridning baserat på kliniska fynd. Vidare finns det för närvarande ingen väletablerad definition av en högriskpatient, även om ett mer konservativt förhållningssätt är att acceptera minst nio hyperintensiva T2-lesioner vid en första MRT-undersökning och minst en ny T2- eller en ny Gd-förstärkt lesion vid uppföljande MRT-undersökning, tagen minst en månad efter den initiala undersökningen. Under alla omständigheter bör behandling övervägas endast för dem som klassificerats som högriskpatienter.

Behandling med Betaferon tolererades väl vilket framgår av den stora andel som slutförde prövningen (93% i Betaferon-gruppen). För att öka tolerabiliteten för Betaferon inleddes behandlingen med dostitrering och administrering av ickesteroida antiinflammatoriska medel. Dessutom använde majoriteten av patienterna autoinjektor under hela studien.

I den öppna uppföljningsfasen, var behandlingseffekten på CDMS fortfarande uppenbar efter 3 och 5 år (Tabell 2) även om den övervägande delen av patienterna från placebo-gruppen hade behandlats med Betaferon åtminstone från år 2 och framåt. EDSS progression (fastställd ökning av EDSS om åtminstone ett steg jämfört med vid studiestart) var lägre i den tidigt behandlade gruppen (Tabell 2, signifikant effekt efter 3 år, ej signifikant effekt efter 5 år). Majoriteten av patienterna i båda behandlingsgrupperna hade ingen ökad funktionsnedsättning under 5-årsperioden. Tydlig nytta kunde inte visas för denna parameter för tidig behandling. Inga fördelar, relaterat till tidig Betaferonbehandling, med avseende på livskvalitet kunde iakttas (uppmätt med FAMS – Functional Assessment of MS: Treament Outcome Index).

Skovvis förlöpande MS, sekundär progressiv MS, en enda klinisk episod som tyder på MS

I alla multipel sklerosstudier hade Betaferon effekt när det gällde att minska sjukdomsaktiviteten (akut inflammation i centrala nervsystemet och permanenta vävnadsförändringar), mätt med magnetkameraavbildning (MRT). Sambandet mellan sjukdomsaktivitet mätt med MRT och det kliniska sjukdomsförloppet är för närvarande ej fullständigt klarlagt.

Serumkoncentrationer av Betaferon har undersökts hos patienter och friska frivilliga försökspersoner med hjälp av en icke helt specifik bioassay. Maximala serumkoncentrationer på 40 IE/ml uppnås 1-8 timmar efter subkutan injektion av 500 mikrogram (16,0 miljoner IE) interferon beta-1b. Olika studier visade på ett genomsnittligt totalclearance och en halveringstid för dispositionsfaserna på som högst 30 ml/min^-1/kg^-1 respektive 5 timmar. Upprepad dosering varannan dag leder inte till förhöjda serumkoncentrationer eller påverkan på farmakokinetiken.

Den absoluta biotillgängligheten efter subkutan injektion av interferon beta-1b var ca 50%.

Inga akuta toxicitetsstudier har utförts. Studier av upprepad dosering utfördes på Rhesusapa eftersom gnagare inte reagerar på humant interferon beta. Övergående hypertermi observerades liksom en markant ökning av antalet lymfocyter och en markant minskning av antalet trombocyter och segmenterade neutrofiler.

Inga långtidsstudier har utförts.

Reproduktionsstudier med Rhesusapor visade toxisk effekt på moder och ökad missfallsfrekvens vilket resulterade i prenatal mortalitet. Inga missbildningar har observerats hos de överlevande djuren. Inga fertilitetsstudier har utförts. Ingen påverkan observerades på brunstcykeln hos apa. Erfarenhet från andra interferoner tyder på en risk för sänkt fertilitet hos både hanar och honor.

Ingen mutagen effekt konstaterades i det enda utförda genotoxiska testet (Ames test). Carcinogenicitetsstudier har ej genomförts. Ett celltransformationstest in vitro gav ingen indikation på carcinogen potential.

1 ml färdigberedd lösning innehåller 250 mikrogram (8,0 miljoner IE) rekombinant interferon beta-1b (producerat med genteknik från en stam av Escerichia coli), humant albumin, mannitol. Spädningsvätska (natriumkloridlösning 5,4 mg/ml (0,54 % vikt/volym)): Natriumklorid, vatten till injektionsvätska.

Betaferon innehåller 300 mikrogram (9,6 miljoner IE) rekombinant interferon beta-1b/flaska.

Injektionsflaska (med pulver till injektionsvätska, lösning):

3 ml injektionsflaska (typ I-glas) med propp av butylgummi (typ I) med aluminiumkapsel.

Spädningsvätska (med natriumkloridlösning 5,4 mg/ml (0,54 % vikt/volym)):

2,25 ml förfylld spruta (typ I-glas) med 1,2 ml spädningsvätska.

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom den medföljande spädningsvätskan som nämns i avsnitt Hantering, hållbarhet och förvaring.

Interferon beta-1b

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Hållbarhet

2 år.

Det rekommenderas att lösningen används omedelbart efter upplösning. Emellertid har den visat sig vara stabil för användning i 3 timmar vid 2 °C–8 °C.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25ºC. Får ej frysas.

Särskilda anvisningar för destruktion

Beredning

Vid beredning av frystorkat interferon beta-1b för injektion ansluts adaptern med medföljande kanyl till injektionsflaskan. Den förfyllda sprutan med spädningsvätska ansluts till adaptern och 1,2 ml spädningsvätska (NaCl-lösning 5,4 mg/ml (0,54 % vikt/volym)) tillsätts till injektionsflaskan. Pulvret skall upplösas helt utan omskakning.
Efter beredning dras 1,0 ml från flaskan upp i sprutan för administrering av 250 mikrogram Betaferon.
För dostitrering vid behandlingsstart, dra upp respektive mängd som anges i avsnitt Dosering.

Adaptern ska tas bort från den förfyllda sprutan före injicering.
Betaferon kan även administreras med lämplig autoinjektor.

Inspektion före användning

Lösningen ska inspekteras visuellt före användning. Den färdigberedda lösningen är färglös eller svagt gul och mer eller mindre opalskimrande.

Lösningen ska kasseras om den innehåller partiklar eller är missfärgad.

Destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.