Triumeq är avsett för behandling av humant immunbristvirus (hiv) hos vuxna, ungdomar och barn som väger mer än 25 kg (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Innan behandling med abakavirinnehållande läkemedel påbörjas, ska screening för HLA-B*5701-allelen utföras för samtliga hiv-infekterade patienter, oavsett etniskt ursprung (se avsnitt Varningar och försiktighet). Abakavir ska inte användas till patienter som man vet bär på HLA-B*5701-allelen.

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Samtidig administrering med läkemedel som har ett smalt terapeutiskt fönster och som är substrat för organisk katjontransportör 2 (OCT2), vilket inkluderar, men är inte begränsat till, fampridin (även kallat dalfampridin, se avsnitt Interaktioner).

Behandling ska förskrivas av läkare med erfarenhet av behandling av hiv-infektion.

Dosering

Vuxna, ungdomar och barn (som väger minst 25 kg)

Rekommenderad dos av Triumeq till vuxna, ungdomar och barn är en tablett en gång dagligen.

Triumeq filmdragerade tabletter ska inte ges till vuxna, ungdomar eller barn som väger under 25 kg eftersom det är en tablett med fast dos som inte kan minskas. Triumeq dispergerbara tabletter ska ges till barn som väger minst 14 kg till under 25 kg.

Det finns separata läkemedel med dolutegravir, abakavir och lamivudin tillgängliga i den händelse att utsättning eller dosjustering av någon av de aktiva substanserna är indicerad. I dessa fall ska läkaren tillgå produktinformationen för de enskilda läkemedlen.

När en dosjustering är indicerad på grund av läkemedelsinteraktioner (t.ex. rifampicin, karbamazepin, oxkarbazepin, fenytoin, fenobarbital, johannesört, etravirin (utan boostade proteashämmare), efavirenz, nevirapin eller tipranavir/ritonavir) (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner) är en separat dos med dolutegravir (filmdragerade tabletter eller dispergerbara tabletter) tillämplig.

Dispergerbara tabletter

Triumeq finns som dispergerbara tabletter för patienter som väger minst 14 kg till under 25 kg. Biotillgängligheten för dolutegravir från filmdragerade tabletter och dispergerbara tabletter är inte jämförbar och tabletterna är därför inte direkt utbytbara med varandra (se avsnitt Farmakokinetik).

Glömda doser

Om patienten glömmer att ta en dos Triumeq, ska den tas så snart som möjligt, om det inte är dags för nästa dos inom 4 timmar. Om nästa dos ska tas inom 4 timmar ska patienten inte ta den missade dosen utan fortsätta enligt det vanliga doseringsschemat.

Särskilda populationer

Äldre

Det finns begränsad mängd data om användning av dolutegravir, abakavir och lamivudin hos patienter från 65 års ålder. Det finns inga belägg för att äldre patienter behöver en annan dos än yngre vuxna patienter (se avsnitt Farmakokinetik). Särskild försiktighet tillråds i denna åldersgrupp på grund av åldersrelaterade förändringar som nedsatt njurfunktion och förändringar av hematologiska parametrar.

Nedsatt njurfunktion

Triumeq rekommenderas inte för användning till patienter med kreatininclearance < 30 ml/min (se avsnitt Farmakokinetik). Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion. Exponeringen för lamivudin ökar emellertid signifikant hos patienter med kreatininclearance < 50 ml/min (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Nedsatt leverfunktion

Abakavir metaboliseras huvudsakligen via levern. Kliniska data saknas för patienter med måttlig eller kraftig leverfunktionsnedsättning, därför rekommenderas inte användning av abakavir såvida inte detta bedömts som nödvändigt. Hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh, score 5-6) krävs noggrann uppföljning, inklusive övervakning av plasmakoncentrationen av abakavir om möjligt (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Triumeq för barn som väger mindre än 14 kg har ännu inte fastställts.

Tillgänglig information finns i avsnitt Biverkningar, Farmakodynamik och Farmakokinetik, men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.

Administreringssätt

Peroral användning

Triumeq kan tas med eller utan föda (se avsnitt Farmakokinetik).

Överkänslighetsreaktioner (se även avsnitt Biverkningar)

Både abakavir och dolutegravir är förenade med en risk för överkänslighetsreaktioner (se avsnitt Biverkningar) med vissa gemensamma särdrag, som feber och/eller hudutslag tillsammans med andra symtom som tyder på engagemang av flera organ. Kliniskt går det inte att fastställa huruvida en överkänslighetsreaktion med Triumeq beror på abakavir eller dolutegravir. Överkänslighetsreaktioner har observerats oftare med abakavir, och några har varit livshotande, i sällsynta fall dödliga, när de inte har behandlats på rätt sätt. Risken för överkänslighetsreaktioner med abakavir är större för patienter med positivt test för HLA-B*5701-allelen, men även ett fåtal patienter utan denna allel har utvecklat sådan överkänslighetsreaktion.

Därför ska nedanstående alltid följas:

• HLA-B * 5701-status måste alltid dokumenteras innan behandling påbörjas.

• Triumeq får aldrig sättas in hos patienter med en positiv HLA-B * 5701-status, och inte heller till patienter med negativ HLA-B * 5701-status, vilka haft en misstänkt abakavir-överkänslighetsreaktion på tidigare abakavir-innehållande behandling.

  
  

• Vid misstanke om en överkänslighetsreaktion, även i frånvaro av HLA-B*5701-allelen, måste därför Triumeq sättas ut omedelbart. Dröjsmål med att avbryta behandlingen med Triumeq efter att överkänslighet har påvisats kan leda till en livshotande reaktion. Klinisk status ska kontrolleras, däribland leveraminotransferaser och bilirubin.

  
  

• Om behandlingen med Triumeq avslutas på grund av misstänkt överkänslighetsreaktion så får Triumeq eller andra läkemedel som innehåller abakavir eller dolutegravir aldrig sättas in på nytt.

• Om behandling med abakvir‑innehållande produkter åter sätts in efter en misstänkt överkänslighetsreaktion med abakavir återkommer symtomen snabbt, oftast inom några få timmar. Denna återkommande reaktion är vanligtvis svårare än den initiala och kan inkludera livshotande hypotension och leda till att patienten avlider.

  
  

• För att undvika en återexponering för abakavir och dolutegravir, ska patienter som haft en överkänslighetsreaktion uppmanas att återlämna resterande Triumeq-tabletter till apoteket.

Klinisk beskrivning av överkänslighetsreaktioner

Överkänslighetsreaktioner har rapporterats hos < 1 % av patienterna behandlade med dolutegravir i kliniska studier och karakteriserades av hudutslag, konstitutionella symtom och ibland organdysfunktion, däribland allvarliga leverreaktioner.

Överkänslighetsreaktioner mot abakavir har karakteriserats väl under kliniska studier och efter marknadsintroduktion. Symtom uppträdde vanligen inom de första sex veckorna (mediantid till debut: 11 dagar) från behandlingsstart med abakavir, men dessa reaktioner kan förekomma när som helst under behandling.

Nästan alla överkänslighetsreaktioner mot abakavir inkluderar feber och/eller hudutslag. Andra tecken och symtom som har observerats som en del av överkänslighetsreaktioner mot abakavir beskrivs ingående i avsnitt Biverkningar (Beskrivning av ett urval biverkningar), däribland respiratoriska och gastrointestinala symtom, som kan leda till att en överkänslighetsreaktion feldiagnostiseras som en andningssjukdom (lunginflammation, bronkit, faryngit) eller gastroenterit. Symtomen på överkänslighetsreaktionen förvärras vid fortsatt behandling och kan bli livshotande. Dessa symtom försvinner vanligen efter att abakavir har satts ut.

I sällsynta fall har patienter som avbrutit behandling med abakavir av andra anledningar än symtom på överkänslighetsreaktioner också upplevt livshotande reaktioner inom timmar efter att abakvir-behandling åter satts in (se avsnitt Biverkningar, Beskrivning av ett urval biverkningar). Omstart av abakavir hos dessa patienter måste göras i en miljö där sjukvårdsresurser finns snabbt tillgängliga.

Vikt och metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider och vikt finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade behandlingsriktlinjer för hiv. Lipidrubbningar ska hanteras på ett kliniskt lämpligt sätt.

Leversjukdom

Säkerhet och effekt för Triumeq har inte fastställts hos patienter med betydande underliggande leversjukdomar. Triumeq rekommenderas inte till patienter med måttligt till allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

Patienter med nedsatt leverfunktion före behandling, inklusive kronisk aktiv hepatit, har en ökad frekvens av leverfunktionsavvikelser under antiretroviral kombinationsbehandling och ska kontrolleras enligt klinisk praxis. Vid tecken på försämring av leversjukdomen hos sådana patienter måste uppehåll eller utsättning av behandlingen övervägas.

Patienter med kronisk hepatit B eller C

Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral kombinationsterapi löper en ökad risk för allvarliga och potentiellt dödliga leverbiverkningar. Vid samtidig antiviral behandling av hepatit B eller C, hänvisas också till aktuell produktinformation för dessa läkemedel.

Triumeq innehåller lamivudin, som är aktivt mot hepatit B. Abakavir och dolutegravir saknar sådan aktivitet. Monoterapi med lamivudin anses generellt inte som en adekvat behandling mot hepatit B, eftersom risken för utveckling av hepatit B‑resistens är hög. Om Triumeq används till patienter med samtidig hepatit B‑infektion, krävs därför vanligtvis ytterligare ett antiviralt medel. Behandlingsriktlinjer ska beaktas.

Om Triumeq sätts ut hos patienter med samtidig hepatit B-infektion, rekommenderas regelbunden kontroll av både leverfunktionsvärden och markörer för HBV‑replikation, eftersom utsättning av lamivudin kan leda till en akut försämring av hepatit.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-infekterade patienter med allvarlig immunbrist när behandling med antiretroviral kombinationsterapi (CART) sätts in, kan en inflammatorisk reaktion mot asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppkomma och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrade symtom. Sådana reaktioner har vanligen observerats under de första veckorna/månaderna efter insättande av CART. Relevanta exempel är cytomegalovirusretinit, generaliserade och/eller fokala mykobakteriella infektioner samt Pneumocystis jirovecii-pneumoni (ofta kallad PCP). Alla inflammationssymtom ska utredas och behandling sättas in vid behov. Autoimmuna sjukdomar (t.ex. Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats vid immunreaktivering, dock varierar den rapporterade tiden till debut och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart.

Förhöjda levervärden som överensstämmer med immunreaktiveringssyndrom observerades hos vissa patienter med samtidig hepatit B- och/eller C-infektion när dolutegravirbehandlingen sattes in. Kontroller av levervärden rekommenderas hos patienter med samtidig hepatit B- och/eller C-infektion (se ”Patienter med kronisk hepatit B eller C” ovan i detta avsnitt och se även avsnitt Biverkningar).

Mitokondriell dysfunktion efter exponering in utero

Nukleosid- och nukleotidanaloger kan i varierande grad påverka mitokondriell funktion, vilket är mest uttalat med stavudin, didanosin och zidovudin. Man har rapporterat mitokondriell dysfunktion hos hiv-negativa spädbarn som exponerats för nukleosidanaloger in utero och/eller postnatalt; dessa har främst avsett behandling med regimer innehållande zidovudin. De väsentligaste biverkningarna som rapporterats är hematologiska rubbningar (anemi, neutropeni) och metabola rubbningar (hyperlaktatemi, hyperlipasemi). Dessa biverkningar har ofta varit övergående. Några sent uppträdande neurologiska rubbningar har rapporterats som sällsynta (ökad muskelspänning, konvulsioner, onormalt beteende). Huruvida de neurologiska rubbningarna är övergående eller kvarstående är för närvarande okänt. Dessa fynd ska övervägas för alla barn som exponeras in utero för nukleosid- och nukleotidanaloger och som uppvisar allvarliga kliniska fynd av okänd etiologi, i synnerhet neurologiska fynd. Dessa fynd påverkar inte aktuella nationella rekommendationer avseende antiretroviral behandling till gravida kvinnor för att förhindra vertikal överföring av hiv.

Kardiovaskulära händelser

Även om tillgängliga data från kliniska- och observationsstudier med abakavir givit inkonsekventa resultat, så pekar flertalet studier på en ökad risk för kardiovaskulära händelser (i synnerhet hjärtinfarkt) hos patienter som behandlas med abakavir. Därför ska åtgärder vidtas vid förskrivning av Triumeq för att minimera alla påverkbara riskfaktorer (t.ex. rökning, hypertension och hyperlipidemi).

Dessutom bör alternativa icke abakavir‑innehållande behandlingsalternativ övervägas vid behandling av patienter med hög kardiovaskulär risk.

Osteonekros

Även om etiologin anses vara multifaktoriell (vilket inkluderar kortikosteroidanvändning, bisfosfonater, alkoholkonsumtion, grav immunsuppression, högre BMI) har fall av osteonekros rapporterats, i synnerhet hos patienter med avancerad hiv-sjukdom och/eller långvarig exponering för CART. Patienterna ska rekommenderas att söka vård om de får ledvärk eller ledsmärtor, stela leder eller svårigheter att röra sig.

Opportunistiska infektioner

Patienterna ska informeras om att Triumeq och annan antiretroviral behandling inte botar hiv-infektionen och att de fortfarande kan drabbas av opportunistiska infektioner och andra komplikationer av hiv-infektionen. Patienterna ska därför stå under noggrann klinisk kontroll av läkare med erfarenhet av behandling av dessa hiv-associerade sjukdomar.

Administrering till patienter med måttligt nedsatt njurfunktion

Hos patienter med kreatininclearance mellan 30 och 49 ml/min som får Triumeq kan exponeringen (AUC) för lamivudin vara 1,6‑3,3 gånger högre än hos patienter med kreatininclearance ≥50 ml/min. Det finns inga säkerhetsdata från randomiserade, kontrollerade studier som jämför Triumeq med de enskilda komponenterna hos patienter med kreatininclearance mellan 30 och 49 ml/min som fått dosjusterat lamivudin. I de ursprungliga registreringsstudierna av lamivudin i kombination med zidovudin var högre exponeringar av lamivudin förenade med högre frekvenser av hematologiska toxiciteter (neutropeni och anemi), även om utsättning på grund av neutropeni och anemi förekom hos <1 % av patienterna för vardera biverkning. Andra lamivudinrelaterade biverkningar (t.ex. gastrointestinala rubbningar och leverpåverkan) kan förekomma.

Patienter med ihållande kreatininclearance mellan 30 och 49 ml/min som får Triumeq ska övervakas för lamivudinrelaterade biverkningar, i synnerhet hematologiska toxiciteter. Om ny eller förvärrad neutropeni eller anemi utvecklas, är en dosjustering av lamivudin indikerad i enlighet med förskrivningsinformationen för lamivudin, vilket inte kan uppnås med Triumeq. Triumeq bör sättas ut och behandlingsregimen sättas samman med användning av de enskilda komponenterna.

Läkemedelsresistens

Triumeq rekommenderas inte för patienter med resistens mot integrashämmare eftersom den rekommenderade dosen dolutegravir är 50 mg två gånger dagligen för vuxna patienter med resistens mot integrashämmare, och det finns inte tillräckligt med data för att rekommendera en dos dolutegravir till ungdomar, barn och spädbarn med resistens mot integrashämmare.

Läkemedelsinteraktioner

Den rekommenderade dosen av dolutegravir är 50 mg två gånger dagligen vid samtidig administrering av rifampicin, karbamazepin, oxkarbazepin, fenytoin, fenobarbital, johannesört, etravirin (utan boostade proteashämmare), efavirenz, nevirapin eller tipranavir/ritonavir (se avsnitt Interaktioner).

Triumeq ska inte administreras samtidigt med antacida som innehåller flervärda katjoner. Triumeq bör ges 2 timmar före eller 6 timmar efter sådana läkemedel (se avsnitt Interaktioner).

Vid intag av föda kan Triumeq tas samtidigt med kosttillskott eller multivitaminer som innehåller kalcium, järn eller magnesium. Om Triumeq tas under fasta rekommenderas att kosttillskott eller multivitaminer som innehåller kalcium, järn eller magnesium tas 2 timmar efter eller 6 timmar före intag av Triumeq (se avsnitt Interaktioner).

Dolutegravir ökade koncentrationen av metformin. Dosjustering av metformin ska övervägas vid insättning och utsättning av samtidig administrering av dolutegravir och metformin, för att bevara glykemisk kontroll (se avsnitt Interaktioner). Metformin elimineras renalt och det är därför viktigt att kontrollera njurfunktionen vid samtidig administrering av dolutegravir. Denna kombination kan öka risken för laktacidos hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (stadium 3a kreatininclearance [CrCl] 45-59 ml/min) och ett försiktigt förhållningssätt rekommenderas. Sänkning av metformindosen bör allvarligt övervägas.

Kombinationen lamivudin och kladribin rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner).

Triumeq ska inte tas tillsammans med några andra läkemedel som innehåller dolutegravir, abakavir, lamivudin eller emtricitabin, utom när en dosjustering av

dolutegravir är indicerad på grund av läkemedelsinteraktioner (se avsnitt Interaktioner).

Hjälpämnen

Triumeq innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Triumeq innehåller dolutegravir, abakavir och lamivudin, och alla interaktioner som har identifierats för dessa enskilda substanser är därför relevanta för Triumeq. Inga kliniskt signifikanta läkemedelsinteraktioner förväntas mellan dolutegravir, abakavir och lamivudin. 

Effekt av andra läkemedel på dolutegravirs, abakavirs och lamivudins farmakokinetik

Dolutegravir elimineras främst genom metabolism via uridin-difosfat-glukuronosyltransferas (UGT)1A1. Dolutegravir är även ett substrat för UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P‑glykoprotein (P‑gp) och bröstcancerresistensprotein (BCRP). Samtidig administrering av Triumeq och andra läkemedel som hämmar UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 och/eller P‑gp kan därför öka plasmakoncentrationen av dolutegravir. Läkemedel som inducerar dessa enzymer eller transportörer kan sänka plasmakoncentrationen av dolutegravir och minska den terapeutiska effekten av dolutegravir (se tabell 1).

Absorptionen av dolutegravir minskas av vissa antacida läkemedel (se tabell 1).

Abakavir metaboliseras av UGT (UGT2B7) och alkoholdehydrogenas. Samtidig administrering av inducerare (t.ex. rifampicin, karbamazepin och fenytoin) eller hämmare (t.ex. valproinsyra) av UGT‑enzymer eller med substanser som elimineras via alkoholdehydrogenas kan påverka exponeringen av abakavir.

Lamivudin elimineras renalt. Aktiv renal utsöndring av lamivudin i urinen medieras via OCT2 och multidrug and toxin extrusion transportörer (MATE1 och MATE2-K). Trimetoprim (hämmare av dessa transportörer) har visat sig öka plasmakoncentrationen av lamivudin. Ökningen var dock inte kliniskt signifikant (se tabell 1). Dolutegravir är en OCT2- och MATE1-hämmare. Baserat på en korsstudieanalys var dock lamivudinkoncentrationerna ungefär desamma med respektive utan samtidig administrering av dolutegravir, vilket tyder på att dolutegravir inte har någon effekt på exponeringen av lamivudin in vivo. Lamivudin är också substrat för leverns upptagstransportör OCT1. Då hepatisk eliminering spelar en mindre roll vid clearance av lamivudin, är läkemedelsinteraktion på grund av hämning av OCT1 sannolikt inte kliniskt signifikant.

Trots att abakavir och lamivudin är substrat av BCRP och P-gp in vitro, givet den höga absoluta biotillgängligheten av abakavir och lamivudin, (se avsnitt Farmakokinetik), leder hämmning av dessa effluxtransportörer sannolikt inte till kliniskt relevant påverkan på abakavir- eller lamivudinkoncentrationer.

Effekt av dolutegravir, abakavir och lamivudin på andra läkemedels farmakokinetik

In vivo hade dolutegravir inte någon effekt på midazolam, ett testsubstrat för CYP3A4. Baserat på in vivo och/eller in vitro data förväntas inte dolutegravir påverka farmakokinetiken för läkemedel som är substrat för några viktigare enzymer eller transportproteiner, såsom CYP3A4, CYP2C9 och P-gp (för mer information se avsnitt Farmakokinetik).

In vitro hämmade dolutegravir de renala transportörerna OCT2 och MATE1. In vivo observerades en sänkning av kreatininclearance (utsöndringsfraktionen är beroende av OCT2- och MATE1-transport) med 10-14 % hos patienter. In vivo kan dolutegravir öka plasmakoncentrationen av läkemedel vars utsöndring är beroende av OCT2 och/eller MATE1 (t.ex. fampridin (även kallat dalfampridin) och metformin) (se tabell 1).

In vitro hämmade dolutegravir de renala organiska anjonsupptagstransportörerna (OAT) 1 och OAT3. Baserat på avsaknaden av effekt på farmakokinetiken för OAT-substratet tenofovir in vivo är hämning av OAT1 in vivo osannolik. Hämning av OAT3 har inte studerats in vivo. Dolutegravir kan öka plasmakoncentrationerna av läkemedel vars utsöndring är beroende av OAT3.

In vitro‑studier har visat att abakavir har potential att hämma CYP1A1 och begränsad potential att hämma metabolismen via CYP3A4. Abakavir hämmar MATE1 in vitro, kliniska konsekvenser är inte kända.

Lamivudin hämmar OCT1 och OCT2 in vitro, kliniska konsekvenser är inte kända.

Fastställda och teoretiska interaktioner med vissa antiretrovirala och icke-antiretrovirala läkemedel redovisas i tabell 1.

Interaktionstabell

Interaktioner mellan dolutegravir, abakavir, lamivudin och samtidigt administrerade läkemedel anges i tabell 1 (ökningar visas med ”↑”, minskningar med ”↓”, ingen förändring med ”↔”, ytan under plasmakoncentration/tid-kurvan som ”AUC”, maximal observerad koncentration som ”C_max” och koncentration vid slutet av doseringsintervall som ”C_τ”). Tabellen ska inte betraktas som heltäckande men är representativ för de studerade läkemedelsklasserna.

Tabell 1: Läkemedelsinteraktioner

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor ska få rådgivning med avseende på den potentiella risken för neuralrörsdefekter med dolutegravir (en komponent i Triumeq, se nedan), och effektiva preventivmedel ska även övervägas.

Om en kvinna planerar att bli gravid ska nyttan och riskerna med att fortsätta behandlingen med Triumeq diskuteras med patienten.

Graviditet

Humandata från en övervakningsstudie över graviditetsutfall i Botswana visar en liten ökning av neuralrörsdefekter; 7 fall på 3 591 förlossningar (0,19 %; 95 % CI 0,09 %, 0,40 %) hos mödrar som tog regimer innehållande dolutegravir vid tidpunkten för befruktning jämfört med 21 fall på 19 361 förlossningar (0,11 %: 95 % CI 0,07 %, 0,17 %) hos kvinnor som exponerades för sregimer utan dolutegravir vid tidpunkten för befruktning.

Incidensen av neuralrörsdefekter i den allmänna befolkningen varierar från 0,5‑1 fall per 1 000 levande födda (0,05‑0,1 %). De flesta neuralrörsdefekter inträffar inom embryoutvecklingens första 4 veckor efter befruktningen (cirka 6 veckor efter den senaste menstruationen). Om graviditet konstateras under första trimestern medan behandling med Triumeq pågår ska nyttan och riskerna med fortsatt behandling med Triumeq kontra byte till en annan antiretroviral regim diskuteras med patienten. Hänsyn ska tas till gestationsåldern och den kritiska tidsperioden med avseende på utveckling av neuralrörsdefekter.

Analyser av data från det antiretrovirala graviditetsregistret (Antiretroviral Pregnancy Registry) tyder inte på någon ökad risk för betydande missbildningar hos över 600 kvinnor som exponerades för dolutegravir under graviditeten. Dessa data är dock för närvarande otillräckliga för en analys av risken för neuralrörsdefekter.

I djurstudier avseende reproduktionstoxikologiska effekter av dolutegravirdolutegravir har inga oönskade utvecklingseffekter, inräknat neuralrörsdefekter, identifierats (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Över 1 000 resultat från exponering för dolutegravir under graviditetens andra och tredje trimester visade inga tecken på en ökad risk för toxiska effekter hos foster eller nyfödda. Triumeq kan användas under graviditetens andra och tredje trimester när den förväntade nyttan överväger den eventuella risken för fostret.

Dolutegravir passerar placentan hos människor. Hos gravida kvinnor som lever med hiv var mediankoncentrationen av dolutegravir i fostrets navelsträng uppskattningsvis 1,3 gånger större jämfört med moderns perifera plasmakoncentration.

Det finns otillräcklig information gällande dolutegravirs effekter på nyfödda barn.

När det gäller lamivudin indikerar en stor mängd data (över 5 200 utfall under första trimestern) inte på någon missbildande toxicitet. En måttlig mängd data (över 1 200 utfall under första trimestern) visar inte på någon missbildande toxicitet för abakavir.

Abakavir och lamivudin kan hämma cellulär DNA-replikation och abakavir har visats vara karcinogent i djurmodeller (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Den kliniska betydelsen av dessa fynd är okänd.

Mitokondriell dysfunktion

Nukleosid- och nukleotidanaloger har in vitro och in vivo visats orsaka varierande grad av mitokondriell skada. Det finns rapporter om mitokondriell dysfunktion hos hiv-negativa spädbarn som exponerats för nukleosidanaloger in utero och/eller efter födelsen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Dolutegravir utsöndras i små mängder i bröstmjölk (en median på 0,033 har visats som kvot mellan dolutegravir i bröstmjölk och dolutegravir i moderns plasma). Det finns otillräcklig information om dolutegravirs effekter på nyfödda/spädbarn.

Abakavir och dess metaboliter utsöndras i mjölken hos lakterande råttor. Abakavir utsöndras också i modersmjölk hos människa.

Baserat på mer än 200 moder/barn-par som behandlats för hiv, är serumkoncentrationerna av lamivudin hos de ammade barnen till mödrar som behandlats för hiv väldigt låga (< 4 % av moderns serumkoncentrationer) och successivt minskande till omätbara nivåer när de ammade barnen når 24 veckors ålder. Säkerhetsdata saknas för administrering av abakavir och lamivudin till barn under 3 månader.

För att undvika överföring av hiv rekommenderas att kvinnor som lever med hiv inte ammar sina spädbarn.

Det finns inga data om effekterna av dolutegravir, abakavir eller lamivudin på manlig eller kvinnlig fertilitet. Djurstudier visar inga effekter av dolutegravir, abakavir eller lamivudin på fertiliteten hos varken hanar eller honor (se Prekliniska uppgifter).

Triumeq har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienterna ska informeras om att yrsel har rapporterats vid behandling med dolutegravir. Patientens kliniska status och biverkningsprofilen för Triumeq ska beaktas vid bedömning av patientens förmåga att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste rapporterade biverkningarna relaterade till dolutegravir och abakavir/lamivudin var illamående (12 %), insomni (7 %), yrsel (6 %) och huvudvärk (6 %).

Många av biverkningarna listade i tabellen nedan är vanliga (illamående, kräkningar, diarré, feber, letargi, hudutslag) hos patienter med överkänslighet mot abakavir. Patienter med dessa symtom bör därför utvärderas noga för förekomst av sådan överkänslighet (se avsnitt Varningar och försiktighet). I mycket sällsynta fall har erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom eller toxisk epidermal nekrolys rapporterats där överkänslighet mot abakavir inte kunnat uteslutas. I sådana fall ska läkemedel som innehåller abakavir sättas ut permanent.

Den allvarligaste biverkning med samband med behandlingen med dolutegravir och abakavir/lamivudin, som setts hos enstaka patienter, var en överkänslighetsreaktion med hudutslag och allvarlig leverpåverkan (se avsnitt Varningar och försiktighet och under Beskrivning av ett urval biverkningar i detta avsnitt).

Tabell över biverkningar

De biverkningar som är relaterade till de aktiva substanserna i Triumeq i kliniska studier och under användning efter marknadsintroduktion listas i tabell 2 per kroppssystem, organ och absolut frekvens. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000) och mycket sällsynta (<1/10 000).

Tabell 2: Tabell över biverkningar associerade med kombinationen dolutegravir + abakavir/lamivudin i en analys av poolade data från kliniska studier i fas IIb till fas IIIb eller under användning efter marknadsintroduktion och biverkningar vid behandling med dolutegravir, abakavir och lamivudin i kliniska studier och under användning efter marknadsintroduktion, vid användning med andra antiretrovirala medel

Beskrivning av ett urval biverkningar

Överkänslighetsreaktioner

Både abakavir och dolutegravir är associerade med en risk för överkänslighetsreaktioner som observerades oftare med abakavir. Överkänslighetsreaktioner som observerats för var och en av dessa läkemedel (som beskrivs nedan) har många gemensamma drag, såsom feber och/eller hudutslag tillsammans med andra symtom som tyder på engagemang av flera organ. Tid till debut var typiskt 10-14 dagar för både abakavir- och dolutegravirassocierade reaktioner även om reaktioner mot abakavir kan förekomma när som helst under behandling. Om en överkänslighetsreaktion inte kan uteslutas på kliniska grunder måste behandling med Triumeq avbrytas utan dröjsmål, och behandling med Triumeq eller andra läkemedel som innehåller abakavir eller dolutegravir får aldrig sättas in på nytt. Se avsnitt Varningar och försiktighet för ytterligare information om patientvård i händelse av en misstänkt överkänslighetsreaktion mot Triumeq.

Överkänslighet mot dolutegravir

Symtom har varit hudutslag, konstitutionella symtom och ibland, organdysfunktion, däribland allvarliga leverreaktioner.

Överkänslighet mot abakavir

Tecken och symtom på denna överkänslighetsreaktion listas nedan. Dessa har identifierats antingen i kliniska studier eller under biverkningsövervakning efter marknadsintroduktion. De som rapporterades hos minst 10 % av patienterna med en överkänslighetsreaktion anges med fetstil.

Nästan alla patienter som utvecklar överkänslighetsreaktioner har feber och/eller hudutslag (vanligen makulopapulösa eller urtikariella) som en del i syndromet, men reaktioner utan hudutslag eller feber har också förekommit. Andra nyckelsymtom är gastrointestinala, respiratoriska och konstitutionella symtom, som letargi och allmän sjukdomskänsla.

Symtom relaterade till denna överkänslighetsreaktion förvärras vid fortsatt behandling och kan bli livshotande och har i sällsynta fall haft dödlig utgång.

Omstart av behandling med abakavir efter en överkänslighetsreaktion mot abakavir leder till att symtomen återkommer inom några timmar. Vid återkomst av överkänslighetsreaktionen är symtomen vanligen allvarligare än vid första förekomsten och kan inkludera livshotande hypotoni och död. Liknande reaktioner har i sällsynta fall även förekommit efter omstart av abakavir hos patienter som endast hade haft ett nyckelsymtom på överkänslighet (se ovan) när abakavir sattes ut, och har i mycket sällsynta fall även setts hos patienter som har återupptagit behandling utan att tidigare ha haft några symtom på en överkänslighetsreaktion (dvs. patienter som tidigare betraktades som abakavirtoleranta).

Metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Osteonekros

Fall av osteonekros har rapporterats, särskilt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden hiv-sjukdom eller långvarig exponering för CART. Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Immunreaktiveringssyndrom

Hiv-infekterade patienter med svår immunbrist när CART-behandlingen sätts in kan utveckla en inflammatorisk reaktion mot asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner. Autoimmuna sjukdomar (t.ex. Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats. Dock är tiden till debut varierande och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstarten (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Förändrade laboratorievärden

Förhöjning av serumkreatinin inträffade under den första behandlingsveckan med dolutegravir och förblev stabil i 96 veckor. I studien SINGLE observerades en genomsnittlig förändring från baslinjen på 12,6 µmol/l efter 96 veckors behandling. Dessa förändringar anses inte vara kliniskt relevanta eftersom de inte speglar någon förändring av glomerulär filtrationshastighet.

Asymtomatiska förhöjningar av kreatinfosfokinas (CK), främst i samband med ansträngning, har också rapporterats vid behandling med dolutegravir.

Samtidig infektion med hepatit B eller C

I fas III-studier av dolutegravir kunde patienter med samtidig hepatit B- och/eller C-infektion delta under förutsättning att levervärdena vid baslinjen inte var högre än 5 gånger den övre normalgränsen (ULN). Generellt sett var säkerhetsprofilen för patienter med samtidig hepatit B- och/eller C-infektion jämförbar med den som sågs hos patienter utan samtidig hepatit B- eller C-infektion, men frekvensen onormala ASAT- eller ALAT-värden var högre i undergruppen med samtidig hepatit B- och/eller C-infektion i alla behandlingsgrupperna.

Pediatrisk population

Det finns inga data från kliniska studier om effekterna av Triumeq i den pediatriska populationen. Enskilda innehållsämnen har undersökts på spädbarn, barn och ungdomar.

Baserat på tillgängliga data för dolutegravir använt i kombination med andra antiretrovirala medel för att behandla spädbarn, barn och ungdomar fanns det inga ytterligare identifierade säkerhetsproblem utöver dem som observerats i den vuxna populationen.

De enskilda läkemedlen med abakavir och lamivudin har undersökts separat, och som bakgrundsbehandling med dubbla nukleosider, i kombination med antiretroviral behandling för att behandla ART-naiva och ART-erfarna hiv-infekterade pediatriska patienter (tillgängliga data om användning av abakavir och lamivudin hos spädbarn yngre än tre månader är begränsade). Inga ytterligare typer av biverkningar har observerats utöver dem som beskrivits i den vuxna populationen.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Inga specifika symtom eller tecken har identifierats efter akut överdosering av dolutegravir, abakavir eller lamivudin, bortsett från dem som listats som biverkningar.

Fortsatt behandling ska ges enligt kliniska indikationer eller enligt rekommendation från nationell giftinformationscentral, där sådan finns. Det finns ingen specifik behandling vid överdosering av Triumeq. Vid en överdosering ska patienten ges understödjande behandling och lämplig övervakning sättas in efter behov. Eftersom lamivudin är dialyserbart, kan kontinuerlig hemodialys användas i behandlingen av överdosering, även om detta inte har studerats. Det är inte känt om abakavir kan avlägsnas med peritonealdialys eller hemodialys. Eftersom dolutegravir är höggradigt bundet till plasmaproteiner kan det sannolikt inte elimineras i någon större utsträckning med dialys.

Verkningsmekanism

Dolutegravir hämmar hiv-integras genom att binda till integrasets aktiva site och blockera överföringen av DNA-strängen vid integreringen av retroviralt DNA, ett avgörande steg i hiv-virusets replikationscykel.

Abakavir och lamivudin är potenta selektiva hämmare av hiv-1 och hiv-2. Både abakavir och lamivudin metaboliseras sekventiellt av intracellulära kinaser till respektive 5´-trifosfater (TP) som är de aktiva delarna med förlängd intracellulär halveringstid, vilket stöder dosering en gång dagligen (se avsnitt Farmakokinetik). Lamivudin-TP (en analog till cytidin) och carbovir-TP (den aktiva trifosfatformen av abakavir, en guanosinanalog) är substrat för och kompetitiva hämmare av hiv omvänt transkriptas. Den huvudsakliga antivirala aktiviteten sker dock genom att monofosfatformen inkorporeras i den virala DNA-kedjan, vilket resulterar i ett kedjeavbrott. Trifosfaterna av abakavir och lamivudin visar signifikant lägre affinitet till värdcellens DNA-polymeraser.

Farmakodynamisk effekt

Antiviral aktivitet in vitro

Dolutegravir, abakavir och lamivudin har visats hämma replikation av laboratoriestammar och kliniska isolat av hiv i ett antal celltyper, däribland transformerade T-cellslinjer, monocyt-/makrofagderiverade linjer och primära odlingar av aktiverade mononukleära celler från perifert blod (PBMC) och monocyter/makrofager. Koncentrationen av aktiv substans som krävs för att påverka virusreplikation med 50 % (IC₅₀ – halva maximala hämmande koncentrationen) varierade beroende på virus och typ av värdcell.

IC₅₀ för dolutegravir hos olika laboratoriestammar var 0,5 nM vid användning av PBMC och vid användning av MT-4-celler varierade värdet mellan 0,7 och 2 nM. Liknande IC₅₀-värden sågs för kliniska isolat utan större skillnader mellan subtyperna: i en panel med 24 hiv-1-isolat av subtyp A, B, C, D, E, F och G och grupp O med IC₅₀ på i genomsnitt 0,2 nM (intervall 0,02–2,14). IC₅₀ för 3 hiv-2-isolat var i genomsnitt 0,18 nM (intervall 0,09–0,61).

Genomsnittligt IC₅₀ för abakavir hos laboratoriestammar av hiv-1IIIB och hiv-1HXB2-varierade mellan 1,4 och 5,8 µM. Median- eller genomsnittsvärdet för IC₅₀ för lamivudin hos laboratoriestammar av hiv-1 varierade mellan 0,007 och 2,3 µM. Genomsnittligt IC₅₀ hos laboratoriestammar av hiv-2 (LAV2 och EHO) varierade mellan 1,57 och 7,5 µM för abakavir och mellan 0,16 och 0,51 µM för lamivudin.

IC₅₀-värden för abakavir hos hiv-1 grupp M-subtyper (A-G) varierade mellan 0,002 och 1,179 µM, hos grupp O mellan 0,022 och 1,21 µM, och hos hiv-2-isolat mellan 0,024 och 0,49 µM. För lamivudin varierade IC₅₀-värdena hos subtyper av hiv-1 (A-G) mellan 0,001 och 0,170 µM, hos grupp O mellan 0,030 och 0,160 µM, och hos hiv-2-isolat mellan 0,002 och 0,120 µM i mononukleära celler från perifert blod.

Hiv-1-isolat (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; och subtyp C eller CRF_AC, n=13) från 37 obehandlade patienter i Afrika och Asien var känsliga för abakavir (< 2,5-faldiga IC₅₀-förändringar), och lamivudin (< 3,0-faldiga IC₅₀-förändringar), med undantag av två CRF02_AG-isolat med 2,9- respektive 3,4-faldiga förändringar för abakavir. Grupp O-isolat från antiviralt naiva patienter som testades för lamivudinaktivitet var mycket känsliga.

Kombinationen av abakavir och lamivudin har i cellodling visat antiviral aktivitet mot icke-subtyp B-isolat och hiv-2-isolat med likvärdig antiviral aktivitet som för subtyp B-isolat.

Antiviral aktivitet vid kombination med andra antivirala medel

Ingen antagonistisk effekt in vitro sågs vid användning av dolutegravir och andra antiretrovirala medel (testade: stavudin, abakavir, efavirenz, nevirapin, lopinavir, amprenavir, enfuvirtid, maravirok, adefovir och raltegravir). Ribavarin hade inte heller någon uppenbar effekt på dolutegravirs aktivitet.

Ingen antagonism mot abakavirs antivirala effekt i cellodling observerades vid kombination med de nukleosida omvänt transkriptas-hämmarna (NRTI) didanosin, emtricitabin, lamivudin, stavudin, tenofovir, zalcitabin eller zidovudin, den icke-nukleosida omvänt transkriptashämmaren (NNRTI) nevirapin eller proteashämmaren (PI) amprenavir.

Ingen antagonistisk effekt in vitro sågs vid användning av lamivudin och andra antiretrovirala medel (testade: abakavir, didanosin, nevirapin, zalcitabin och zidovudin).

Effekt av humant serum

I 100 % humant serum var den genomsnittliga förändringen för dolutegravirs aktivitet 75-faldig, vilket resulterade i ett proteinjusterat IC₉₀ på 0,064 ug/ml. In vitro-studier av plasmaproteinbindning indikerar att abakavir endast binds i låg till måttlig grad (~49 %) till humana plasmaproteiner vid terapeutiska koncentrationer. Lamivudin uppvisar linjär farmakokinetik över det terapeutiska dosintervallet och låg plasmaproteinbindning (under 36 %).

Resistens

Resistens in vitro: (dolutegravir)

Seriepassage används för att studera resistensutveckling in vitro. Vid användning av laboratoriestammen HIVIII under 112 dagars passage uppkom selekterade mutationer långsamt, med substitutioner på position S153Y och F. Dessa mutationer selekterades inte hos patienter som behandlades med dolutegravir i de kliniska studierna. Vid användning av stam NL432 selekterades mutation E92Q (3-faldig förändring) och G193E (3-faldig förändring). Dessa mutationer har selekterats hos patienter med befintlig resistens mot raltegravir och som sedan behandlades med dolutegravir (anges som sekundära mutationer för dolutegravir).

I andra selekteringsexperiment med kliniska isolat av subtyp B sågs mutation R263K i alla de fem isolaten (efter 20 veckor och framåt). I isolat av subtyp C (n=2) och A/G (n=2) selekterades integrassubstitutionen R263K i ett isolat och G118R i två isolat. R263K rapporterades hos två patienter med subtyp B och subtyp C i det kliniska programmet för ART-erfarna, INI-naiva studiedeltagare, men inga effekter sågs på känsligheten för dolutegravir in vitro. G118R minskar känsligheten för dolutegravir hos lägesspecifika mutanter (10-faldig förändring), men kunde inte detekteras hos patienter som fick dolutegravir i fas III-programmet.

De primära mutationerna för raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) påverkar inte känsligheten in vitro för dolutegravir som enstaka mutationer. När mutationer angivna som sekundära integrashämmarassocierade mutationer (för raltegravir/elvitegravir) läggs till primära mutationer (utom för Q148) i experiment med lägesspecifika mutanter, ligger känsligheten för dolutegravir kvar på eller nära nivån för vildtyp. När det gäller virus med Q148-mutationen ökar förändringen av känsligheten för dolutegravir i takt med ökande antal sekundära mutationer. Effekten av de Q148-baserade mutationerna (H/R/K) kunde också verifieras i passageexperiment in vitro med lägesspecifika mutanter. Vid seriepassage med stam NL432-baserade lägesspecifika mutanter vid N155H eller E92Q, sågs ingen ytterligare resistensselektion (oförändrad, cirka 1-faldig förändring). Om passagen däremot startades med mutanter med mutationen Q148H (1-faldig förändring), ackumulerades olika raltegravirassocierade sekundära mutationer med efterföljande ökning till >10-faldig förändring.

Kliniskt relevant fenotypiskt cut-off-värde (förändring kontra vildtypvirus) har inte fastställts. Genotypisk resistens var en bättre prediktor för utfallet.

Sjuhundrafem raltegravirresistenta isolat från patienter som tidigare behandlats med raltegravir analyserades avseende känslighet för dolutegravir. Dolutegravir har en <10-faldig förändring mot 94 % av de 705 kliniska isolaten.

Resistens in vivo: (dolutegravir)

Hos tidigare obehandlade patienter som fick dolutegravir + 2 NRTI i fas IIb och fas III sågs ingen resistensutveckling mot integrasklassen eller mot NRTI-klassen (n=876, uppföljning efter 48–96 veckor).

Hos patienter med tidigare behandlingssvikt, men som var behandlingsnaiva för integraser (SAILING-studien), sågs integrashämmarsubstitutioner hos 4 av 354 patienter (uppföljning vid 48 veckor) som behandlades med dolutegravir, givet i kombination med en av prövaren vald bakgrundsregim (BR). Av dessa fyra hade två studiedeltagare en unik R263K-integrassubstitution, med en maximal 1,93-faldig förändring, en studiedeltagare hade en polymorf V151V/I-integrassubstitution, med en maximal 0,92-faldig förändring, och en studiedeltagare hade redan befintliga integrasmutationer och antas ha exponerats för integras eller smittats med integrasresistent virus genom överföring. R263K-mutationen selekterades även in vitro (se ovan).

Resistens in vitro och in vivo: (abakavir och lamivudin)

Abakavirresistenta isolat av hiv-1 har selekterats in vitro och in vivo och är associerade med specifika genotypiska förändringar i regionen som kodar för omvänt transkriptas (RT) (kodonerna M184V, K65R, L74V och Y115F). Under abakavirselektering in vitro uppträdde M184V-mutationen först och resulterade i en cirka 2-faldig ökning av IC₅₀, under det kliniska cut-off-värdet för abakavir på 4,5-faldig förändring. Fortsatt tillförsel i ökande läkemedelskoncentrationer resulterade i selektering för de dubbla RT-mutanterna 65R/184V och 74V/184V eller trippel-RT-mutanten 74V/115Y/184V. Två mutationer gav en 7- till 8-faldig förändring av känsligheten för abakavir och kombinationer av tre mutationer krävdes för att åstadkomma en mer än 8-faldig förändring av känsligheten.

Hiv-1-resistens mot lamivudin inbegriper utvecklingen av en M184I- eller M184V-aminosyraförändring nära den aktiva delen av viralt RT. Denna variant uppkommer både in vitro och hos hiv-1-infekterade patienter som behandlas med lamivudininnehållande antiretrovirala medel. M184V-mutanterna uppvisar kraftigt minskad känslighet mot lamivudin och minskad viral replikationsförmåga in vitro. M184V är associerad med en cirka 2-faldig ökning av abakavirresistens, men ger ingen klinisk resistens mot abakavir.

Isolat resistenta mot abakavir kan också uppvisa minskad känslighet för lamivudin. Kombinationen av abakavir/lamivudin har visat minskad känslighet för virus med substitutionerna K65R med eller utan substitutionen M184V/I, och för virus med L74V- plus M184V/I-substitution.

Korsresistens mellan dolutegravir eller abakavir eller lamivudin och antiretrovirala medel från andra klasser, t.ex. PI eller NNRTI, är osannolik.

Effekter på EKG

Inga relevanta effekter sågs på QTc-intervallet vid dolutegravirdoser som var omkring 3-faldigt högre än den kliniska dosen. Liknande studier har inte utförts med varken abakavir eller lamivudin.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten av Triumeq hos hiv-infekterade, behandlingsnaiva patienter baseras på analyser av data från ett antal studier. Analyserna omfattade två randomiserade, internationella, dubbelblinda, aktivt kontrollerade studier, SINGLE (ING114467) och SPRING-2 (ING113086), den internationella, öppna, aktivt kontrollerade studien FLAMINGO (ING114915), och den randomiserade, öppna, aktivt kontrollerade multicenter- och non-inferiority-studien ARIA (ING117172).

Studien STRIIVING (201147) var en randomiserad, öppen, aktivt kontrollerad multicenter- och non-inferiority-studie med behandlingsbyte på virologiskt supprimerade patienter utan dokumenterad resistens mot någon läkemedelsklass.

I SINGLE behandlades 833 patienter med dolutegravir 50 mg filmdragerade tabletter en gång dagligen plus fast dos abakavir-lamivudin (DTG + ABC/3TC) eller fast dos efavirenz-tenofovir-emtricitabin (EFV/TDF/FTC). Patienternas medianålder vid baslinjen var 35 år, 16 % var kvinnor, 32 % icke-ljushyade, 7 % hade samtidig hepatit C-infektion och 4 % var i CDC-stadium C. Dessa karakteristika var likartade i båda behandlingsgrupperna. Resultat vecka 48 (inklusive resultaten avseende viktiga kovariat vid baslinjen) visas i tabell 3.

Tabell 3: Virologiska resultat av randomiserad behandling i SINGLE vecka 48 (snapshot- algoritm)

I den primära 48-veckorsanalysen var andelen patienter med virologisk suppression i gruppen som fick dolutegravir + ABC/3TC större än i gruppen som fick EFV/TDF/FTC, p=0,003, och samma behandlingsskillnad observerades hos studiedeltagarna grupperade per hiv-RNA-nivå (< eller > 100 000 kopior/ml). Mediantiden till virussuppression var kortare med ABC/3TC + DTG (28 mot 84 dagar, p<0,001). Den justerade genomsnittliga förändringen av antalet CD4+-T-celler från baslinjen var 267 respektive 208 celler/mm³ (p<0,001). Både analysen av tiden till virussuppression och av förändring från baslinjen var specificerade i förväg och justerade för multiplicitet. Vid vecka 96 var svaret 80 % respektive 72 %. Skillnaden i effektmåttet förblev statistiskt signifikant (p=0,006). Det statistiskt högre svaret på DTG + ABC/3TC drevs på av en högre frekvens av avbrott på grund av biverkningar i gruppen som fick EFV/TDF/FTC, oavsett virusbelastningsstrata. Totala behandlingsskillnader vecka 96 gäller såväl för patienter med hög som för patienter med låg virusbelastning vid baslinjen. Vid vecka 144 i den öppna fasen av SINGLE var virologisk suppression bibehållen, DTG + ABC/3TC-armen (71 %) var superior jämfört med EFV/TDF/FTC-armen (63 %) och behandlingsdifferensen var 8,3 % (2,0, 14,6).

I SPRING-2 behandlades 822 patienter med antingen dolutegravir 50 mg filmdragerade tabletter en gång dagligen eller raltegravir 400 mg två gånger dagligen (blindat), bägge med fast dos ABC/3TC (omkring 40 %) eller TDF/FTC (omkring 60 %) givet oblindat. Demografi och resultat sammanfattas i tabell 4. Dolutegravir var inte sämre än raltegravir, inklusive inom undergruppen av patienter som fick abakavir/lamivudin som bakgrundsbehandling.

Tabell 4: Demografi och virologiska resultat av randomiserad behandling i SPRING-2 (snapshotalgoritm)

I FLAMINGO behandlades 485 patienter med dolutegravir 50 mg filmdragerade tabletter en gång dagligen eller darunavir/ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg en gång dagligen, bägge med ABC/3TC (omkring 33 %) eller TDF/FTC (omkring 67 %). Alla behandlingar gavs oblindade. Demografi och resultat sammanfattas i tabell 5.

Tabell 5: Demografi och virologiska resultat vid vecka 48 av randomiserad behandling i FLAMINGO (snapshotalgoritm)

Vid vecka 96 var virologisk suppression i dolutegravir-gruppen (80 %) superior jämfört med DRV/r-gruppen (68 %), (justerad behandlingsdifferens [DTG-(DRV+RTV)]: 12,4 %; 95% CI: [4,7, 20,2]). Svarsfrekvensen vid vecka 96 var 82 % för DTG+ABC/3TC och 75 % för DRV/r+ABC/3TC.

I ARIA (ING117172), en randomiserad, öppen, aktivt kontrollerad, multicenter- och non-inferiority-studie med parallella grupper, randomiserades 499 hiv‑1‑infekterade ART-naiva vuxna kvinnor 1:1 till att få antingen DTG/ABC/3TC FDC filmdragerade tabletter 50 mg/600 mg/300 mg eller atazanavir 300 mg plus ritonavir 100 mg plus tenofovirdisproxil/emtricitabin 245 mg/200 mg (ATV+RTV+TDF/FTC FDC), samtliga administrerade en gång om dagen. 

Tabell 6: Demografi och virologiska resultat vid vecka 48 av randomiserad behandling i ARIA (snapshotalgoritm)

STRIIVING (201147) är en 48‑veckors, randomiserad, öppen, aktivt kontrollerad multicenter- och non-inferiority-studie på patienter utan tidigare behandlingssvikt och utan dokumenterad resistens mot någon läkemedelsklass. Virologiskt supprimerade (hiv-1-RNA <50 kopior/ml) patienter tilldelades slumpmässigt (1:1) fortsatt behandling med sin nuvarande ART-regim (2 NRTI plus antingen en PI, NNRTI eller INI) eller byte till ABC/DTG/3TC FDC filmdragerade tabletter en gång dagligen (tidigt byte). Samtidig infektion med hepatit B var ett av de viktigaste exklusionskriterierna.

Majoriteten av patienterna var ljushyade (66 %) eller svarta (28 %) av manligt kön (87 %). De vanligaste smittvägarna var homosexuell- (73 %) eller heterosexuell- (29 %) kontakt. Andelen med positiv HCV-serologi var 7 %. Mediantiden från start av första ART var cirka 4,5 år.

Tabell 7: Resultat av randomiserad behandling i STRIIVING (snapshotalgoritm)

Virologisk suppression (hiv-1-RNA <50 kopior/ml) i ABC/DTG/3TC FDC-gruppen (85 %) var statistiskt non-inferior jämfört med grupperna med nuvarande ART (88 %) vecka 24. Den justerade skillnaden i andel och 95 % CI [ABC/DTG/3TC jämfört med nuvarande ART] var 3,4 %; 95 % CI: [-9,1, 2,4]. Efter 24 veckor bytte alla återstående patienter till ABC/DTG/3TC FDC (sent byte). Vecka 48 bibehölls likartade nivåer av virologisk suppression både i den grupp som bytte tidigt och den som bytte sent.

De novo-resistens hos patienter med behandlingssvikt i SINGLE, SPRING-2 och FLAMINGO

De novo-resistens påvisades inte mot integrasklassen eller NRTI-klassen hos någon patient som behandlades med dolutegravir + abakavir/lamivudin i de tre nämnda studierna.

För jämförelseläkemedlen påvisades typisk resistens med TDF/FTC/EFV (SINGLE; sex med NNRTI-associerad resistens och en med huvudsaklig NRTI-resistens) och 2 NRTI + raltegravir (SPRING-2, fyra med huvudsaklig NRTI-resistens och en med raltegravirresistens), medan ingen de novo-resistens påvisades hos patienter behandlade med 2 NRTI + DRV/RTV (FLAMINGO).

Pediatrisk population

I en pågående öppen 48-veckors-, multicenterstudie i fas I/II (IMPAACT P1093/ING112578) utvärderades de farmakokinetiska parametrarna säkerhet, tolerabilitet och effekt för dolutegravir i kombinationsbehandling hos hiv-1-infekterade spädbarn, barn och ungdomar i åldern ≥ 4 veckor till < 18 år, varav flertalet var behandlingserfarna.

Dolutegravir i kombination med andra antiretrovirala läkemedel utvärderades hos behandlingsnaiva eller behandlingserfarna, INSTI‑naiva, hiv‑1‑infekterade studiedeltagare i åldern 4 veckor till 18 år i den pågående öppna, dosfinnande, kliniska multicenterstudien IMPAACT P1093. Studiedeltagarna stratifierades efter ålder; studiedeltagare från 12 till under 18 års ålder rekryterades till kohort I och studiedeltagare från 6 till under 12 års ålder rekryterades till kohort IIA. I båda kohorterna hade 67 % (16/24) av de studiedeltagare som fick rekommenderad dos (baserat på vikt och ålder) < 50 kopior/ml av hiv-1-RNA vecka 48 (snapshotalgoritm).

Abakavir och lamivudin en gång dagligen, i kombination med ett tredje antiretroviralt läkemedel, utvärderades i en randomiserad multicenterprövning (ARROW) med hiv‑1‑infekterade, behandlingsnaiva deltagare. Deltagare som randomiserades att få en dos en gång dagligen (n = 331) och som vägde minst 25 kg fick abakavir 600 mg och lamivudin 300 mg, antingen i form av tabletter med enbart abakavir/lamivudin eller kombinationstabletter med fast dos. Vecka 96 hade 69 % av de deltagare som fick abakavir och lamivudin en gång dagligen i kombination med ett tredje antiretroviralt läkemedel < 80 kopior/ml av hiv‑1‑RNA.

Triumeq filmdragerad tablett har visats vara bioekvivalent med filmdragerade tabletter med enbart dolutegravir och kombinationstabletter med fast dos av abakavir/lamivudin (ABC/3TC) administrerade separat. Detta visades i en 2-vägscrossover-, bioekvivalensstudie med en engångsdos Triumeq (under fasta) mot 1 tablett x 50 mg dolutegravir plus 1 tablett x 600 mg abakavir/300 mg lamivudin (under fasta) hos friska studiedeltagare (n=66).

Den relativa biotillgängligheten för abakavir och lamivudin som ges i form av dispergerbara tabletter är jämförbar med den för filmdragerade tabletter. Den relativa biotillgängligheten för dolutegravir som ges i form av dispergerbara tabletter är cirka 1,7 gånger högre jämfört med filmdragerade tabletter. Därmed är Triumeq dispergerbara tabletter inte direkt utbytbara med Triumeq filmdragerade tabletter (se avsnitt Dosering).

Dolutegravirs, lamivudins och abakavirs farmakokinetiska egenskaper beskrivs nedan.

Absorption

Dolutegravir, abakavir och lamivudin absorberas snabbt efter oral administrering. Absolut biotillgänglighet för dolutegravir har inte fastställts. Absolut biotillgänglighet för abakavir och lamivudin efter peroralt intag hos vuxna är cirka 83 % respektive 80-85 %. Genomsnittlig tid till maximala serumkoncentrationer (t_max) är cirka 2 till 3 timmar (efter dosering med tablettformuleringen), 1,5 timmar och 1 timme för dolutegravir, abakavir respektive lamivudin.

Exponeringen för dolutegravir var generellt likartad hos friska och hiv‑1-infekterade studiedeltagare. Hos hiv-1-infekterade vuxna studiedeltagare som fick 50 mg dolutegravir filmdragerade tabletter en gång dagligen var de farmakokinetiska parametrarna vid steady state (geometriskt medelvärde [ %CV]) baserade på populationsfarmakokinetiska analyser: AUC_(0-24) = 53,6 (27) μg·tim/ml, C_max = 3,67 (20) μg/ml och C_min = 1,11 (46) μg/ml. Efter en engångsdos på 600 mg abakavir är medelvärdet (CV) för C_max 4,26 µg/ml (28 %) och medelvärdet (CV) för AUC_∞ 11,95 µg·tim/ml (21 %). Efter upprepad oral administrering av lamivudin 300 mg en gång dagligen under sju dagar är medelvärdet (CV) för C_max 2,04 µg/ml (26 %) och medelvärdet (CV) för AUC_∞ 8,87 µg·tim/ml (21 %) vid steady state.

Effekten av en fettrik måltid på Triumeq filmdragerad tablett utvärderades i en subgrupp av studiedeltagare (n = 12) i 2‑vägscrossover‑, bioekvivalensstudien med en engångsdos. Efter administrering av Triumeq filmdragerade tabletter med en fettrik måltid var C_max och AUC för plasmakoncentrationen av dolutegravir 37 % respektive 48 % högre än efter administrering av Triumeq filmdragerade tabletter under fasta. För abakavir sjönk C_max med 23 % och AUC var oförändrat. Exponeringen av lamivudin var likartad med och utan föda. Dessa resultat visar att Triumeq filmdragerade tabletter kan tas med eller utan föda.

Distribution

Skenbar distributionsvolym för dolutegravir (efter oral administrering av suspensionsformuleringen, Vd/F) skattas till 12,5 l. Studier där abakavir och lamivudin gavs intravenöst visade att den genomsnittliga skenbara distributionsvolymen är 0,8 respektive 1,3 l/kg.

Dolutegravir är höggradigt bundet till humana plasmaproteiner (>99 %) baserat på in vitro‑data. Dolutegravirs bindning till plasmaproteiner är oberoende av dolutegravirkoncentrationen. Total blod‑plasmakvot för läkemedelsrelaterad radioaktivitetskoncentration varierade mellan 0,441 och 0,535, vilket tyder på minimal association mellan radioaktivitet och blodkroppar. Den obundna fraktionen av dolutegravir i plasma ökar vid låga halter serumalbumin (<35 g/l), vilket observerats hos personer med måttligt nedsatt leverfunktion. Studier av plasmaproteinbindning in vitro indikerar att abakavir endast binds i låg till måttlig grad (~49 %) till humana plasmaproteiner vid terapeutiska koncentrationer. Lamivudin uppvisar linjär farmakokinetik över det terapeutiska dosintervallet och låg plasmaproteinbindning in vitro (< 36 %).

Dolutegravir, abakavir och lamivudin återfinns i cerebrospinalvätska (CSF).

Hos 13 behandlingsnaiva patienter som stod på en stabil regim med dolutegravir plus abakavir/lamivudin, var den genomsnittliga dolutegravirkoncentrationen i CSF 18 ng/ml (vilken kan jämföras med obunden koncentration i plasma, och över IC₅₀). Studier med abakavir visade en AUC-kvot för CFS:plasma på mellan 30 och 44 %. De observerade värdena för maximala koncentrationer är 9-faldigt högre än IC₅₀ för abakavir på 0,08 µg/ml eller 0,26 µM när abakavir ges som 600 mg två gånger dagligen. Genomsnittlig kvot för CFS-/serumkoncentrationer av lamivudin 2-4 timmar efter oral administrering var cirka 12 %. Den verkliga omfattningen av lamivudins passage till CNS och sambandet med klinisk effekt är okänd.

Dolutegravir återfinns i könsorganen hos män och kvinnor. AUC i cervikovaginalvätska, cervix- och vaginalvävnad var 6–10 % av motsvarande plasmavärde vid steady state. AUC var 7 % i sperma och 17 % i rektalvävnad av motsvarande plasmavärde vid steady state.

Metabolism

Dolutegravir metaboliseras främst via UGT1A1 med en mindre CYP3A-komponent (9,7 % av den totala administrerade dosen i en massbalansstudie på människa). Dolutegravir är den främsta cirkulerande substansen i plasma. Renal eliminering av oförändrad aktiv substans är låg (<1 % av dosen). Av den totala perorala dosen utsöndras 53 % i oförändrad form i feces. Det är okänt om detta helt eller delvis kan tillskrivas ej absorberad aktiv substans eller biliär utsöndring av glukoronidkonjugatet, vilket kan brytas ner till modersubstans i tarmen. Av den totala perorala dosen utsöndras 32 % i urinen, i form av glukoroniden av dolutegravir (18,9 % av den totala dosen), N-dealkyleringsmetaboliten (3,6 % av den totala dosen) samt en metabolit som bildats genom oxidation vid bensylkarbonkomponenten (3,0 % av den totala dosen).

Abakavir metaboliseras främst i levern och cirka 2 % av den administrerade dosen utsöndras via njurarna som oförändrad substans. De primära metaboliseringsvägarna hos människa är via alkoholdehydrogenas och glukuronidering till 5´-karboxylsyra och 5´-glukuronid som utgör cirka 66 % av den administrerade dosen. Dessa metaboliter utsöndras i urinen.

Metabolisering av lamivudin är en mindre viktig elimineringsväg. Lamivudin elimineras främst genom renal utsöndring av oförändrat lamivudin. Sannolikheten för metabola läkemedelsinteraktioner med lamivudin är liten på grund av den låga graden av levermetabolism (5-10 %).

Läkemedelsinteraktioner

In vitro uppvisade dolutegravir ingen direkt, eller svag, hämning (IC₅₀>50 μM) av cytokrom P450–enzymerna (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, UGT1A1 eller UGT2B7, eller transportörerna P-gp, BCRP, BSEP, organisk anjontransportpolypeptid 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, OCT1, MATE2-K, ”multidrug resistance-associated protein 2” (MRP2) eller MRP4. Dolutegravir inducerade inte CYP1A2, CYP2B6 eller CYP3A4 in vitro. Baserat på dessa data förväntas inte dolutegravir påverka farmakokinetiken hos läkemedel som är substrat för några viktigare enzymer eller transportproteiner (se avsnitt Interaktioner).

In vitro var dolutegravir inte substat för humant OATP 1B1, OATP 1B3 eller OCT 1.

In vitro hämmade eller inducerade abakavir inte CYP-enzymer (såsom CYP3A4, CYP2C9 eller CYP2D6) och visade ingen eller en svag hämning av OATP1B1, OAT1B3, OCT1, OCT2, BCRP och P-gp eller MATE2-K. Abakavir förväntas därför inte påverka plasmakoncentrationerna av läkemedel som är substrat av dessa enzymer eller transportörer.

Abakavir metaboliserades inte signifikant av CYP-enzymer. In vitro var abakavir inte ett substrat för OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 eller MRP4 varför läkemedel som modulerar dessa transportörer inte förväntas påverka plasmakoncentrationer av abakavir.

In vitro hämmade eller inducerade lamivudin inte CYP-enzymer (utöver CYP1A1 och CYP3A4 [begränsad potential], se avsnitt Interaktioner) och visade ingen eller en svag hämning av OATP1B1, OAT1B3, OCT3, BCRP, P-gp, MATE1 eller MATE2-K. Lamivudin förväntas därför inte påverka plasmakoncentrationerna av läkemedel som är substrat av dessa enzymer eller transportörer.

Lamivudin metaboliserades inte signifikant av CYP-enzymer.

Eliminering

Dolutegravir har en terminal halveringstid på ca 14 timmar. Skenbar oral clearance (CL/F) är cirka 1 l/tim hos hiv-infekterade patienter, baserat på en populationsfarmakokinetisk analys.

Den genomsnittliga halveringstiden för abakavir är cirka 1,5 timmar. Det geometriska medelvärdet för terminal halveringstid för den intracellulära aktiva delen carbovirtrifosfat (TP) vid steady state är 20,6 timmar. Efter upprepade orala doser på 300 mg abakavir två gånger dagligen sker ingen signifikant ackumulering. Abakavir elimineras via levermetabolism med efterföljande utsöndring av metaboliter främst i urinen. I urinen återfinns omkring 83 % av den administrerade abakavirdosen som metaboliter och oförändrat abakavir. Resten av dosen elimineras via feces.

Den observerade halveringstiden för lamivudin är 18 till 19 timmar. För patienter som fick lamivudin 300 mg en gång dagligen var den terminala intracellulära halveringstiden för lamivudin-TP 16 till 19 timmar. Genomsnittlig systemisk clearance av lamivudin är cirka 0,32 L/tim/kg, främst via njurclearance (> 70 %) via det organiska katjontransportsystemet. Studier på patienter med nedsatt njurfunktion visar att elimineringen av lamivudin påverkas av njurdysfunktion. Dossänkning krävs för patienter med kreatininclearance < 30 ml/min (se avsnitt Dosering).

Farmakokinetiskt (Farmakokinetiska)/farmakodynamiskt (farmakodynamiska) förhållande(n)

I en randomiserad dosfinnande studie uppvisade hiv-1-infekterade personer som behandlades med dolutegravir som monoterapi (ING111521) snabb och dosberoende antiviral aktivitet, med en genomsnittlig minskning av hiv-1-RNA på 2,5 log₁₀ dag 11 för 50 mg-dosen. Antiviralt svar kvarstod i 3 till 4 dagar efter den sista dosen i 50 mg-gruppen.

Intracellulär farmakokinetik

Det geometriska medelvärdet för terminal intracellulär halveringstid för carbovir-TP vid steady state var 20,6 timmar jämfört med det geometriska medelvärdet för halveringstiden i plasma för abakavir på 2,6 timmar. Den terminala intracellulära halveringstiden för lamivudin-TP förlängdes till 16-19 timmar, vilket stöder dosering en gång dagligen av ABC och 3TC.

Särskilda populationer

Nedsatt leverfunktion

Farmakokinetiska data har erhållits separat för dolutegravir, abakavir och lamivudin.

Dolutegravir metaboliseras och elimineras främst av levern. En engångsdos på 50 mg av dolutegravir administrerades till 8 studiedeltagare med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B) och till 8 matchade friska vuxna kontroller. Medan den totala dolutegravirkoncentrationen i plasma var likartad, observerades en 1,5- till 2-faldig ökning av exponeringen av obundet dolutegravir hos studiedeltagare med måttligt nedsatt leverfunktion jämfört med friska kontroller. Ingen dosjustering anses nödvändig för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. Effekten av allvarlig leverfunktionsnedsättning på dolutegravirs farmakokinetik har inte studerats.

Abakavir metaboliseras främst av levern. Farmakokinetiken för abakavir har studerats hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-poäng 5-6) som fått en engångsdos på 600 mg. Resultaten visade att AUC för abakavir ökade i genomsnitt 1,89 [1,32; 2,70] gånger och att halveringstiden i eliminationsfasen ökade 1,58 [1,22; 2,04] gånger. Ingen rekommendation om dossänkning kan lämnas för patienter med lätt nedsatt leverfunktion på grund av betydande variabilitet i abakavirexponeringen.

Data erhållna hos patienter med måttligt till allvarligt nedsatt leverfunktion visade att farmakokinetiken för lamivudin inte påverkas signifikant av leverdysfunktion.

Baserat på data erhållna för abakavir rekommenderas inte Triumeq för patienter med måttligt eller allvarligt nedsatt leverfunktion.

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiska data har erhållits separat för dolutegravir, abakavir och lamivudin.

Njurclearance av den oförändrade aktiva substansen är en mindre viktig elimineringsväg för dolutegravir. En studie av dolutegravirs farmakokinetik utfördes hos studiedeltagare med allvarligt nedsatt njurfunktion (CrCl <30 ml/min). Inga kliniskt viktiga farmakokinetiska skillnader sågs mellan studiedeltagare med allvarlig njurfunktionsnedsättning (CrCl <30 ml/min) och motsvarande friska studiedeltagare. Dolutegravir har inte studerats hos patienter som står på dialys, dock förväntas inga skillnader i exponering.

Abakavir metaboliseras främst av levern och cirka 2 % utsöndras som oförändrat abakavir i urinen. Farmakokinetiken för abakavir hos patienter med terminal njursvikt är likartad den hos patienter med normal njurfunktion.

Studier med lamivudin visar att plasmakoncentrationen (AUC) är högre hos patienter med njurdysfunktion på grund av minskad clearance.

Baserat på data för lamivudin, rekommenderas inte Triumeq för patienter med kreantinclearance < 30 ml/min.

Äldre

En populationsfarmakokinetisk analys av dolutegravir, där man använde data från hiv-1-infekterade vuxna, visade att åldern inte hade någon kliniskt relevant effekt på dolutegravirexponeringen.

Det finns endast begränsade farmakokinetiska data om dolutegravir, abakavir och lamivudin hos patienter >65 år.

Pediatrisk population

Farmakokinetiken för dolutegravir filmdragerade och dispergerbara tabletter hos hiv-1-infekterade spädbarn, barn och ungdomar i åldern ≥ 4 veckor till < 18 år utvärderades i två pågående studier (IMPAACT P1093/ING112578 och ODYSSEY/201296). Genomsnittlig AUC_0-24h och C_24h för dolutegravir hos pediatriska hiv-1-infekterade studiedeltagare som vägde minst 14 kg var jämförbara med värdena för vuxna efter 50 mg en gång dagligen eller 50 mg två gånger dagligen. Genomsnittlig C_max är högre hos barn, men ökningen anses inte vara kliniskt signifikant eftersom säkerhetsprofilerna var likartade för pediatriska och vuxna studiedeltagare.

Farmakokinetiska data är tillgängliga för abakavir och lamivudin hos barn och ungdomar som får rekommenderade dosregimer med oral formulering och tablettformulering. De farmakokinetiska parametrarna är jämförbara med de som har rapporterats för vuxna. Hos barn och ungdomar som väger 14 kg till under 25 kg är den förväntade exponeringen (AUC_0-24h) för abakavir och lamivudin med Triumeq dispergerbara tabletter, vid rekommenderade doser, inom intervallet för förväntad exponering för de enskilda komponenterna baserat på populationsfarmakokinetisk modellering och simulering.

Polymorfism hos läkemedelsmetaboliserande enzymer

Det finns inga belägg för att vanlig polymorfism hos läkemedelsmetaboliserande enzymer skulle förändra farmakokinetiken för dolutegravir i någon kliniskt betydelsefull omfattning. I en metaanalys där man använde farmakogenomiska prover som samlats in i kliniska studier av friska studiedeltagare, fick personer med UGT1A1-genotyper (n=7) som medförde dålig metabolism av dolutegravir 32 % lägre clearance av dolutegravir och 46 % högre AUC än personer med genotyper som förekommer vid normal metabolism via UGT1A1 (n=41).

Kön

Populationsfarmakokinetiska analyser med användning av poolade farmakokinetiska data från fas IIb- och fas III-studier på vuxna visade ingen kliniskt relevant könsrelaterad effekt på dolutegravirexponeringen. Det finns inga belägg för att en dosjustering av dolutegravir, abakavir eller lamivudin skulle krävas baserat på könsrelaterade effekter på farmakokinetiska parametrar.

Ras

Populationsfarmakokinetiska analyser med användning av poolade farmakokinetiska data från fas IIb- och fas III-studier på vuxna visade ingen kliniskt relevant rasrelaterad effekt på dolutegravirexponeringen. Dolutegravirs farmakokinetik efter en peroral singeldos till japanska studiedeltagare verkar vara densamma som hos västerländska (USA) studiedeltagare. Det finns inga belägg för att en dosjustering av dolutegravir, abakavir eller lamivudin skulle krävas baserat på rasrelaterade effekter på farmakokinetiska parametrar.

Samtidig infektion med hepatit B eller C

En populationsfarmakokinetisk analys visade att samtidig hepatit C-infektion inte hade någon kliniskt relevant effekt på exponeringen för dolutegravir. Det finns endast begränsade data om studiedeltagare med samtidig hepatit B-infektion (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Det finns inga tillgängliga data om effekterna av kombinationen dolutegravir, abakavir och lamivudin i djur, med undantag av ett negativt mikrokärntest in vivo på råtta som testade effekterna av kombinationen abakavir och lamivudin.

Mutagenicitet och karcinogenicitet

Dolutegravir var inte mutagent eller klastrogent vid in vitro-tester med bakterier och odlade däggdjursceller, eller i en mikrokärnanalys på gnagare in vivo.

Varken abakavir eller lamivudin var mutagena i bakterietester men hämmade, i likhet med andra nukleosidanaloger, cellulär DNA-replikation i in vitro tester på däggdjur såsom muslymfomtest. Resultaten av ett mikrokärntest in vivo på råtta med kombinationen abakavir och lamivudin var negativa.

Lamivudin har inte visat någon genotoxisk aktivitet i studierna in vivo. Vid höga testkoncentrationer har abakavir en liten potential att orsaka kromosomskada både in vitro och in vivo.

Den karcinogena potentialen hos kombinationen dolutegravir, abakavir och lamivudin har inte testats. Dolutegravir var inte karcinogent i långtidsstudier på mus och råtta. I långvariga orala karcinogenicitetsstudier på råtta och mus visade lamivudin ingen karcinogen potential. Karcinogenicitetsstudier med oralt administrerat abakavir på mus och råtta visade en ökning av incidensen av maligna och icke-maligna tumörer. Maligna tumörer förekom i förhudskörteln hos hanar och klitoriskörteln hos honor av båda arter och hos råtta i sköldkörteln hos hanar och i levern, urinblåsan, lymfkörtlar och subkutis hos honor.

Flertalet av dessa tumörer uppträdde vid den högsta abakavirdosen på 330 mg/kg/dag hos mus och 600 mg/kg/dag hos råtta. Undantaget var tumören i förhudskörteln som uppträdde vid dosen 110 mg/kg/dag hos mus. Den systemiska exponeringen vid de högsta dosnivåer då ingen effekt konstaterats hos mus och råtta motsvarade 3 respektive 7 gånger den systemiska exponeringen hos människa under behandling. Medans den kliniska betydelsen av dessa fynd är okänd, tyder dessa data på att den kliniska nyttan väger tyngre än en möjlig karcinogen risk för människa.

Allmäntoxicitet

Effekten av daglig långtidsbehandling med höga doser dolutegravir har undersökts i toxicitetsstudier på råtta som fick upprepade perorala doser (i upp till 26 veckor) och apa (i upp till 38 veckor). Dolutegravirs främsta effekt var gastrointestinal intolerans eller irritation hos råtta och apa vid doser som ger systemiska exponeringar ungefär 38 respektive 1,5 gånger den kliniska exponeringen vid 50 mg till människa baserat på AUC. Eftersom gastrointestinal intolerans anses bero på lokal administrering av aktiv substans, är mg/kg eller mg/m² lämpliga mått för säkerhetsmarginalen för denna toxiska reaktion. Gastrointestinal intolerans hos apa inträffade vid 30 gånger motsvarande dos i mg/kg till människa (som väger 50 kg) och 11 gånger motsvarande dos i mg/m² till människa vid en total daglig dos om 50 mg.

Toxikologiska studier visade att abakavir ökade leverns vikt hos råtta och apa. Den kliniska betydelsen av detta är okänd. Det finns inga belägg för att abakavir är levertoxiskt från kliniska studier. Dessutom har autoinduktion av abakavirs metabolism eller induktion av andra läkemedels metabolism i levern inte observerats hos människa.

Lätt myokardiell degenerering i hjärtat hos mus och råtta observerades efter administrering av abakavir i två år. Den systemiska exponeringen var motsvarande 7 till 21 gånger högre än den förväntade exponeringen hos människa. Den kliniska betydelsen av detta fynd har inte fastställts.

Reproduktionstoxikologi

I reproduktionstoxikologiska studier på djur har dolutegravir, lamivudin och abakavir visats passera placenta.

Oral administrering av dolutegravir till dräktiga råttor i doser upp till 1 000 mg/kg/dag från gestationsdag 6 till 17 gav inte upphov till toxicitet hos moderdjuret, utvecklingstoxicitet eller teratogenicitet (50 gånger den kliniska exponeringen vid administrering av 50 mg i kombination med abakavir och lamivudin till människa, baserat på AUC).

Oral administrering av dolutegravir till dräktiga kaniner i doser upp till 1 000 mg/kg/dag från gestationsdag 6 till 18 gav inte upphov till utvecklingstoxicitet eller teratogenicitet hos moderdjuret, (0,74 gånger den kliniska exponeringen vid administrering av 50 mg i kombination med abakavir och lamivudin till människa, baserat på AUC). Hos kanin observerades toxicitet hos moderdjuret (lägre födointag, sparsam/ingen feces/urin, minskad viktökning) vid 1 000 mg/kg (0,74 gånger den kliniska exponeringen vid administrering av 50 mg i kombination med abakavir och lamivudin till människa, baserat på AUC).

Lamivudin var inte teratogent i djurstudier, men det fanns indikationer på en ökning av tidig embryodöd hos kanin vid relativt låg systemisk exponering, jämförbar med den som uppnås hos människa. En liknande effekt sågs inte hos råtta ens vid hög systemisk exponering.

Abakavir hade toxiska effekter på embryonal och fetal utveckling hos råtta, men inte hos kanin. Dessa fynd omfattade minskad kroppsvikt och ödem hos fostren och en ökning av antalet skelettförändringar/missbildningar samt ett ökat antal tidiga intrauterina dödsfall och antalet dödfödda djur. Det går inte att dra några slutsatser beträffande abakavirs teratogena potential baserade på denna embryonala/fetala toxicitet.

Fertilitetsstudier på råtta har visat att dolutegravir, abakavir och lamivudin inte har någon effekt på hanars och honors fertilitet.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje filmdragerad tablett innehåller 50 mg dolutegravir (som natrium), 600 mg abakavir (som sulfat) och 300 mg lamivudin.

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Mannitol (E421)

Mikrokristallin cellulosa

Povidon (K29/32)

Natriumstärkelseglykolat

Magnesiumstearat

Tablettdragering

Poly(vinyl)alkohol - partiellt hydrolyserad

Titandioxid

Makrogol

Talk

Svart järnoxid

Röd järnoxid

Ej relevant.

Abakavir

Miljörisk: Användning av abakavir har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Abakavir är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Abakavir har låg potential att bioackumuleras.

Dolutegravir

Miljörisk: Användning av dolutegravir har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Dolutegravir är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Dolutegravir har låg potential att bioackumuleras.

Lamivudin

Miljörisk: Användning av lamivudin har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Lamivudin bryts ned i miljön.
Bioackumulering: Lamivudin har låg potential att bioackumuleras.

Hållbarhet

3 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. Förvara burken noggrant tillsluten. Ta inte ut torkmedlet.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Filmdragerad tablett (tablett)

Lila, bikonvexa, filmdragerade, ovala tabletter, cirka 22 x 11 mm, präglade med ”572 Tri” på ena sidan.